第2章体内药物分析相关的基础理论概述 体内药物分析课件,药物分析研究生复试用.重点已标红.ppt

剂型与理化特性 相同药物不同剂型，吸收速度和程度不同。 普通片、缓释片、分散片 食物 一般可延缓药物的吸收，但不影响吸收总量 不同食物的pH值、脂溶性、纤维含量以及对胃肠道的刺激程度，都将使药物的吸收增加或减少。 胃肠道功能状态 胃肠道血流量 粘膜分泌物量 胃排空速率 一般胃排空慢，吸收速率下降 溶解度差的药物，蠕动减慢有利于吸收 药物的首过效应（First Pass Effect） 药物在经肠道吸收首次进入肝脏时，药物可被肠液或肠壁上的肠菌酶或在肝内受到微粒体混合功能氧化酶的影响，使进入体循环的药量减少，这种现象称为首过效应。 如：二氢吡啶类药 药物相互作用 含二价或三价金属离子（钙、镁、铁、铋、铝）的药物若与四环素类、喹诺酮抗生素等同服——胃肠道内形成难溶解性络合物——吸收减少（附图） 药物转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄 处置（disposition）：分布、代谢和排泄 消除（elimination）: 代谢与排泄 五、药物体内过程研究方法与体内药物分析的关系 （一）生物效应法研究药代动力学 1.药物累积法 2.药理效应法 3.微生物指标法 （二）体内药物浓度法研究药代动力学 （三）体内和体外相结合的模式研究药代动力学 一、药物临床效应的个体差异性 （一）药效学与血药浓度的关系 （二）造成药物临床效应个体差异的因素 二、游离型药物浓度与药效的关系 血药浓度作为间接反应受体部位药物浓度的指标。 只有游离药物才能达到受体部位，游离药物浓度才真正与药物的药理效应乃至毒副反应关系密切。 三、活性代谢物与药效的关系 四、有效血药浓度范围 有效血药浓度范围：通常是指最低有效浓度与最低毒性浓度之间的血药浓度范围。 根据血药浓度可间接推测药物的药理作用强度 生物利用度（bioavailability） 药物代谢动力学（ Phamacokinetics ,PK） 治疗药物监测 （TDM ） 药效动力学（Pharmacodynamics,PD） （二）血药浓度与药代动力学参数 药-时曲线 药-时曲线下面积（AUC）：吸收总量，反应药物的吸收程度 峰值血药浓度（Cmax）：血浆中最高药物浓度 达峰浓度时间（Tmax）：达到Cmax时的时间 生物利用度：药物吸收速度与程度的一种量度。 Vd：t时体内药物总量与血药浓度比值，可以用来推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量。 T1/2：血药浓度降低一半所需的时间或药物消除一半所需的时间 稳态血药浓度（Css）： 三、治疗药物监测与临床给药方案个体化 治疗药物监测（TDM）是通过测定血液或其他体液中的药物浓度，在临床药代动力学原理的指导下，使临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应 TDM对临床药物治疗的指导，主要是指设计或调整合理的给药方案，同时为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验依据。近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测（Clinical Pharmacokinetic Mornitoring, CPM） 2）特点 （1）优点——可测定处于平衡状态下的游离血药浓度，结果真实可靠 （2）缺点——测得的游离血药浓度受稀释作用的影响，透析时间长（十几乃至几十小时） （3）应用 不适用于常规游离TDM监测，而常用于药物的血浆蛋白结合率的测定 甲苯磺丁脲 苯环上的-CH3首先被氧化成-CH2OH 再进一步被氧化成-COOH 2．年龄和性别对药物代谢的影响 1）年龄 未成年人和老年病人对药物的药理作用及毒性的敏感性均较一般成年人明显增强 ——酶活性低 ——内源性辅助因子少 ——肝血流量少 ——药物的代谢速率减慢 ——口服相同剂量（40mg）的胃酸抑制药奥美拉唑后，老年人组的血药浓度显著高于年轻人组(图2-5) 经肝代谢的药物如氯霉素、利多卡因、普萘洛尔、洋地黄毒苷等，有出现严重不良反应的可能性 2）性别 年轻的成年雄性大鼠的药物代谢速率较成年雌性大鼠要快得多——雄性激素 在人体内存在类似的与性别有关的药物代谢差异 此外，黄体酮能诱导肝微粒体混合功能氧化酶系统，使药酶增加，代谢速率加快——妇女妊娠期间生理上的变化——影响药代动力学的各个环节 在妇女妊娠期，克林霉素、甲氧苄啶和苯妥英等药物的肝消除加快 3．药物相互作用对药物代谢的影响 对肝药酶（细胞色素P-450及细胞色素P-448）的影响 ——诱导作用（酶促，enzyme induction） ——抑制作用（酶抑，enzyme inhibition） 1）药物代谢的增强——利福平的酶促作用——环孢霉素的血药浓度显著降低(图2-6) 2）药物代谢的抑制—