第40章 人工合成抗菌药 药理学 第2版 教学课件.ppt

药 理 学Pharmacology 药理教研室 第四十章 人工合成的抗菌药 第一节 喹诺酮类 第二节 磺胺类抗药物 第三节 其他合成类抗菌药 第一节 喹诺酮类 发展简史 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974）对大多数G-菌有效。口服易吸收，产生耐药性较少， 但因血中游离药物浓度低，而尿中药物浓度高，故临床仅用于尿路感染和肠道感染 第三代 氟喹诺酮类 这一代是20世纪80年代以来研制的一系列产品。代表药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。 第四代 90年代后期研制的，是最新的氟喹诺酮类药物，代表药物：莫西沙星、加替沙星。 第一节 喹诺酮类 【来源及化学】 喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称吡酮酸）为基本结构的合成类抗菌药，在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类。 增强抗菌活性 与其他取代基团相比，C6引入氟后，药物与DNA回旋酶的亲和性提高2～17倍，抗菌活性提高5～100倍。 扩大抗菌谱 N1引入环丙基，药物在增强抗菌活性的同时，也增强对衣原体、支原体的杀灭作用，C7的哌嗪环可提高药物对铜绿假单胞菌和金葡菌的抗菌作用。 第一节 喹诺酮类 提高药物的脂溶性 C7引入甲基哌嗪环，提高口服生物利用度和对细菌的穿透力，如氧氟沙星、左氧氟沙星。C7引入甲基哌嗪环同时C8引入氯或氟，进一步提高口服生物利用度，t1/2延长，如洛美沙星和氟罗沙星。 光敏反应 C8引入氯或氟后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氯或氟时。可保留药物对G+菌抗菌活性，并降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。 中枢神经系统毒性 喹诺酮类与茶碱NSAID（非甾类抗炎药）合用时易产生中枢毒性。 第一节 喹诺酮类 【抗菌作用】抑菌谱广 氟喹诺酮类属于广谱杀菌药，杀菌浓度相当于MIC的2～4倍。第四代喹诺酮类药物除保留了第三代喹诺酮类对大多数G+菌和G-菌有良好抗菌活性外，进一步增强了对G+的作用；对结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体的杀灭作用也进一步增强；特别是提高了对厌氧菌的抗菌活性。 第一节 喹诺酮类 【抗菌机制】 G-菌：DNA回旋酶 G+菌：拓扑异构酶Ⅳ 【耐药性】染色体突变 细菌DNA回旋酶的改变（gyrA基因突变）→靶酶改变，与药物的亲合力下降 细菌胞膜孔蛋白通道的改变或关闭 金葡菌对药物主动泵出现象 本类药物之间有交叉耐药性， 【临床应用】 泌尿生殖道感染：环丙沙星、加替沙星和氧氟沙星与β-内酰胺类同为首选药，用于单纯性淋球菌性尿道炎或宫颈炎，但对非特异性尿道炎或宫颈炎疗效差。环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药。 呼吸道感染：左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。 肠道感染与伤寒 首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性痢疾和中毒性菌痢，对伤寒沙门菌引起的伤害或副伤寒，应首选氟喹诺酮类或头孢曲松 其他 治疗慢性骨髓炎和化脓性关节炎的首选药。 胃肠道反应较常见（发生率3~5%） 中枢神经系统兴奋：轻者表现失眠、头昏、头痛，重者出现精神异常、抽搐、惊厥等，阻断GABA受体所致（＜0.5%），依诺沙星、诺氟沙星和NSAID合用时使抑制作用增强。可诱发癫痫 过敏反应：药疹、红斑、光敏性皮炎，司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星诱发光敏反应最常见。 其他 可能引起骨关节病（动物实验），儿童用药后可致关节痛，关节水肿。 可引起畸胎，孕妇禁用。 【应用注意】 对幼年动物可引起软骨组织损伤，故不宜用于孕妇、儿童和哺乳期妇女。 可引起CNS不良反应，不宜用于精神病和癫痫病患者。 可抑制茶碱、咖啡因和口服抗凝血药在肝脏的代谢，使药物浓度升高而引起不良反应。 避免与抗酸药、含金属离子的药物同服，必须合用时，应间隔2～4h服用。 应在避免光照条件下保存和应用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述药物期间应避免日照。 常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin） 第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。 口服生物利用度偏低（35%～45%），血药浓度低，但尿道、肠道、胆道浓度较高。 临床主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道和淋病，也可外用治疗皮肤和软组织的感染。 环丙沙星（ciprofloxacin） 口服吸收不完全，生物利用度38～60%， 抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性比诺氟沙星强。一些对氨基苷类、第三代头孢耐药的G+/G-菌株对本药仍敏感，但对厌氧菌无效 体外活性最强 主要用于对其他抗菌药耐药的G-杆菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨与关