脂质体-9.6.ppt

靶向制剂中的明星 ——脂质体 主讲人：娄琨 石药集团新药分公司 靶向制剂 指将载体将药物通过局部或者全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统靶向制剂可提高药效、降低毒副作用、提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的依从性。 靶向制剂三要素：定位浓集、控制释药、无毒可生物降解 分 类 一、被动靶向制剂：自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞巨噬细胞摄取，是通过正常生理过程运送到肝、脾等器官。若要求达到其它的靶部位就有困难 二、主动靶向制剂：药物经修饰后定向运送到靶区浓集。比如：修饰成前体药物、连接特定配体、避免被巨噬细胞摄取，防止在肝部浓集，改变微粒在体内的自然分布而达到特定的靶部位 三、物理化学靶向制剂：应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。如：磁性材料与药物结合的磁导向制剂、热敏感制剂等等 被动靶向制剂——脂质体 脂质体：将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。也称类脂小球或液晶微囊。双分子层厚度为4nm 1971年，脂质体出现在英国 研究方向：模拟膜的研究；制剂的可控制释放和在体内靶向给药；在体外培养中将基因和其它物质向细胞内传递 组 成 和 结 构 脂质体由磷脂为膜材及附加剂组成。磷脂为两性物质，含有亲水的磷酸基和季铵盐基，疏水的烃基（两个）。适当的条件下可形成双分子层。 和胶束的区别：胶束是单分子层 脂 质 体 的 特 点 靶向性和淋巴定向性 缓释性：将药物包封于脂质体内，可以减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，延长药物的作用时间 细胞亲和性与组织相容性：脂质体是类似生物膜结构的泡囊，对正常组织和细胞无损害和抑制作用 特 点 降低药物的毒性 保护药物，提高稳定性 制 备 薄膜分散法：将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶解于氯仿中，然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使其在瓶内壁形成薄膜；将水溶性药物溶解于磷酸缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得。 逆相蒸发法：将磷脂溶于有机溶剂中，加入待包封的药物的水溶液（水溶液：有机溶剂=1：3~1：6），进行短时超声，形成稳定的W/O型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使壁上的凝胶脱落，减压下继续蒸发，得到水性混悬液，通过凝胶色谱法或者超速离心法，除去未包入的药物，即得。 制 备 复乳法：将少量水相与较多量的磷脂油相进行乳化（第一次），形成W/O的反相胶团，减压出去部分溶剂，然后加入大量的水相进行乳化（第二次），形成W/O型复乳，减压蒸发除去有机溶剂，得脂质体。包封率为20%~80%。 制 备 熔融法 注入法 冷冻干燥法 表面活性剂处理法 离心法 超声分散法 [见陆彬主编的《药物新剂型与新技术》] 制 备 其他制备方法： 作 用 机 制 脂质体属于胶体系统，与细胞膜组成相似，可在细胞水平上作用。有以下几种： 吸附：与细胞吸附 脂交换：脂质体的类脂与细胞膜上类脂发生交换 内吞：主要作用机制。被巨噬细胞作为异物吞噬 融合：脂质体膜材与细胞膜的构成相似而融合进入细胞内，然后经溶酶体消化释放药物 脂质体的质量评价 形态与粒径及其分布 包封率 渗漏率 磷脂的氧化程度 包 封 率 包封率是指测定脂质体中的总药量后，经色谱柱或离心分离，测定介质中未包入的药量 包封率 药物总量－介质中未包入的药量 药物总量 = ×100% 影响包封率的因素 药物的性质和浓度 对于一定的膜材和工艺制备的脂质体其包封率由被包封的药物本身的性质决定：主要取决于药物的溶解特性。脂溶性或者水溶性特别好的药物可以被包封为具有较好包封率的脂质体；药物的电性与脂质体膜电性相反，包封率较高；药物的相对分子量大的比小的包封率高 影 响 因 素 其他影响因素还包括脂质体的制备方法和结构类型、类脂膜的组成、溶剂的组成等 一般的，具有高/低的油水分配系数Poct值的药物都能成功包封在脂质体中，并具有较高的包封率，是适合于脂质体剂型的理想的药物 Poct为药物在辛醇-水两相中的分配系数。对于具有中间值（0.3~4.5）的药物，难于形成理想的脂质体 影 响 因 素 对于不具备适当的油水分配系数的药物，可以在保留药物活性的前提下，通过改变药物的化学结构，使其成为具有药物活性和高的油水分配系数的衍生物，将这样的衍生物包封在脂质体中比原药的效果要好 举 例 氢化可的松本身具有中间的Poct（0.59~1.