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医学论文-卵巢早衰的中西医病因研究进展 【关键词】? 卵巢早衰； 病因 　　卵巢早衰(premature ovarian failure，POF) 是指月经初潮后到40岁之前发生的低雌激素和高促性腺激素状态，为妇科常见的内分泌疾病。近年发病率有逐年上升之趋势，流行病学调查显示其发生率为1%［1］。目前研究认为POF的发生主要与遗传、免疫、代谢和环境等因素有关。 　　1? 遗传性因素 ??? 有关家谱调查发现POF发病率在女性亲属中，有家族史的达100%，而散发性的仅为1%；由特定基因序列单元大量重复构成，长度在人类高度遗传的端粒的缺失同衰老密切相关，且多出现POF，说明POF具有较高的家族遗传倾向。 ??? 两条结构正常的X染色体对维持卵泡正常的储备至关重要，X染色体上的任何缺失都会引起卵巢功能衰竭［2］。目前研究发现，POF是一种由常染色体传递或X连锁显性限制性遗传病，常伴有染色体重组、移位或单体性改变，X染色体和常染色体间的移位［3］，以及X染色体和常染色体数量和结构异常等。由于X染色体上各区段载有不同的基因，因此缺失或重组的部位不同决定着产生不同的症状，如X染色体Xp11和Xq13末端缺失常表现为完全性卵巢功能衰竭；Xp21和Xq24末端缺失常可导致严重的卵巢功能紊乱，病人多表现为POF［4］。 ???? Marozzi等［5］提出导致POF的特定基因区段可能位于Xq的末端，即限定Xq26～q28之间，它们对卵巢发育和卵泡生成具有重要意义。Schlessinger等［6］研究发现，POF患者X常染色体第3位点上一转录因子FOXL2的缺失，可导致单倍体缺失而引起卵泡数量的减少。 ??? 线粒体DNA的缺失可加速卵泡细胞凋亡，引起卵巢功能衰退。女性随年龄增加，线粒体DNA缺失率逐渐上升，绝经妇女则高达86.4%。缺失部位多在8 649～13? 447位和8 482～13 460位［3］，直接影响线粒体呼吸链上主要酶的转录、合成，使胞内能量产生障碍，影响卵泡细胞的增殖和凋亡，终致卵巢功能衰竭。??? 　　在一些POF病例中，发现一种X连锁基因FMR1与特发性POF有关，但其分子机能还不清楚［7］。此外，维持卵巢始基卵泡数量所必需的Atm/ckit基因变异及其基因产物可引起始基卵泡的凋亡和数量减少；调节女性生育力和性细胞发育的候选基因DAZ-LI突变，以及由基因所致的突变抑制素(INH)结构和功能异常均可导致POF的发生。 　　2? 免疫性因素 　　据有关免疫学研究报道，部分POF患者存在有多种自身免疫性抗体或伴有自身免疫性疾病。Falsetti等［8］发现生育后期发生POF的妇女体内存在一种以上自身免疫抗体者占45%。Ishizuka等［9］认为抗核抗体与POF有着明显的关联。Falorni等［10］发现兼有Addison病的POF患者血清中类固醇细胞自身免疫标记物、17a-羟化酶自身抗体或细胞色素P450侧链断裂酶自身抗体大多阳性。??? 　　研究发现在POF早期，产生自身抗体的B细胞(CD+5CD+19)增加，细胞毒性淋巴细胞(CD+8CD+57)减少，且细胞毒性淋巴细胞中ACAB的IgM产生活跃，据此提出卵巢的自身免疫缺陷是导致部分POF发生的病因［11］。王文军等［12］在对外周血T淋巴细胞亚群检测时发现，POF及自然绝经者体内细胞免疫、补体水平相似： CD+8、CD+16T淋巴细胞数明显升高，CD+4/CD+8比值明显降低；补体C4显著高于健康育龄妇女。表明POF患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态。而体内存有自身免疫抗体的妇女，也有与此相似的现象，并且组织学观察发现其卵巢明显缩小，卵泡数量亦减少。 ??? 有研究发现POF患者的原始卵泡、初级卵泡和生长卵泡的周围有淋巴细胞和白细胞浸润；在成熟卵泡中有浆细胞、T细胞、B细胞和NK细胞浸润。这些免疫细胞可释放细胞因子，损害卵泡，加速卵泡的闭锁。此外，卵巢间质中的淋巴细胞可产生白细胞移动抑制因子，利于循环中的淋巴细胞和白细胞更多地聚集在卵巢，加重对卵巢的损害［3］。王一峰等［13］研究发现，POF患者肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-2水平降低，干扰素γ、抗卵巢抗体水平明显升高，反映细胞因子在自身免疫性POF的发生中起重要作用。 ??? 临床研究发现自身免疫性卵巢衰竭的患者，常同时患有多种自身免疫性疾病，最常见的为桥本氏甲状腺炎，其他如Addison病、类风湿性关节炎、系统性的红斑狼疮、重症肌无力、突发性血小板减少紫癜、自身免疫性溶血性贫血、抗胰岛素性糖尿病等，此外，先天性胸腺萎缩亦可有POF之表现。 ??? 可见，患者卵巢的T细胞亚群改变和淋巴细胞浆细胞浸润、以及针对卵巢抗原的循环自身抗体出现，均提示POF与免疫有关。 　　3? 酶学缺陷 ??? 半乳糖磷酸盐