烷化剂--医学培训ppt课件.ppt

烷化剂 中国医学科学院中国协和医科大学 肿瘤医院 前 言一、药物治疗肿瘤的历史 药物治疗肿瘤已有几千年历史。 埃及纸莎草时代（Eber Pepyrus B.C 1500年）：砷化物油膏治疗有溃疡的肿瘤 希波克拉底时代（B.C 400年）：已较确切地认识肿瘤，主要用腐蚀剂治疗体表肿瘤 中国古代：用清热解毒、软坚散结、活血化瘀、扶正固本四大手段治疗肿瘤 1865年Lissauer应用Fowler氏液治疗肿瘤是近代化学疗法的最早尝试 二、烷化剂与现代化疗的起源 氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气，代号H） 1917年第一次世界大战，德国将H用为战争毒气 1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长 1931年Adair及Bagg试用于乳腺癌患者，但因毒性大而放弃 Ward合成一系列含氮之硫芥类似物——氮芥 二次大战一次沉船事故：氮芥使船员白细胞下降 药理研究显示HN3对造血系统有抑制作用 1942年起，美国Gilman、Goodman 、Philips和Rhoads，英国的Wikinson等系统地研究了氮芥类化合物的药理，并试用于肿瘤病人。 1946年发表文献， Gilman、Philips和Rhoads分别报告HN2对人淋巴肉瘤和白血病的疗效后，这类抗肿瘤药物受到重视，开始了肿瘤化疗的现代进程。 总 论 定义 常用烷化剂 一、作用方式 二、细胞周期作用 三、细胞摄取 四、致癌性 五、抗药性 定 义 能向其他化学分子引进烷基的化合物称烷化剂。 烷化剂是第一个用于治疗肿瘤的化疗药物。自1942年氮芥用于临床治疗淋巴瘤以来，烷化剂的基础研究和临床应用得到迅速发展，成为肿瘤化学治疗药物中重要的一类药物。 常用烷化剂 氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、异环磷酰胺、甘磷酰芥、磷雌氮芥、泼泥氮芥。 乙烯亚胺类：噻替哌、癌宁。 甲烷磺酸酯类：马利兰、苏消安。 亚硝脲类：卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲、链脲霉素、氯脲霉素、福提氮芥、雷诺氮芥、牛磺莫司汀、嘧啶亚硝脲。 环氧化物：二去氢卫矛醇、二溴甘露醇。 非典型烷化剂：不含烷化基团，但在体内代谢转化生成的代谢产物具有烷化作用，常用的有氮烯咪胺、替唑莫胺、甲基苄肼、六甲密胺等。 氮 芥 类 亚 硝 脲 类 乙烯亚胺类 甲烷磺酸酯类 环 氧 化 物 非典型烷化剂 一 作用方式 烷化剂的烷基可以转变成缺乏电子的活泼中间产物，这些产物和生物大分子中含有丰富电子的基团(如氨基、羟基、巯基等）共价结合，这一反应称烷化反应。 烷化反应经历两个步骤：SN１反应和SN２反应 SN１反应和SN２反应 ＳＮ１反应（一级反应）是开始迅速发生的反应，生成高度反应性中间物（如乙撑亚胺离子）。继之以ＳＮ２（二级反应），速度较慢和亲核基团结合生成烷化产物。 ＳＮ１反应速度取决于烷化剂浓度，与底物浓度无关。ＳＮ２反应速度与烷化剂和亲核基团浓度有关，以ＨＮ２为例，烷化反应的两个步骤为： 快　　慢 氮芥使DNA鸟嘌呤N7部位烷化机制 二　细胞周期作用 烷化剂是细胞周期非特异性药物，Ｇ０期细胞也敏感。但多核苷酸对烷化剂最敏感，因而在Ｇ１晚期和Ｓ期的细胞多核苷酸的烷化比其他周期更有效。ＤＮＡ的烷化在细胞周期任何阶段都可发生，但只有当进入Ｓ期细胞毒性才表现出来，这种毒性阻止细胞进入Ｇ２期。 三　细胞摄取 烷化剂被细胞摄取是发挥细胞毒作用的一个重要因素。HN２和PAM进入细胞是主动转运。 BCNU和CCNU等亚硝脲类进入细胞是被动扩散，当细胞内浓度超过细胞外浓度，不再在细胞内积聚。这类药物的独特细胞毒作用和延缓骨髓毒性与这种细胞摄取方式有关。 代谢转化烷化剂的代谢转化以典型的ＣＴＸ为例 CTX经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷化活力，代谢第一步是氧化生成４-OH-CTX，它自发开环生成醛磷酰胺，并且二者维持动态平衡，经酶分别氧化为４-Keto-CTX和羧基磷酰胺。此二者无细胞毒作用，是从尿中排泄的失活产物，约占CTX用量的８０％。未经氧化的醛磷酰胺可自发生成丙烯醛和磷酰胺氮芥（PM），PM是CTX的活性代物，具有烷化活性和细胞毒作用。４-OH-CTX和醛磷酰胺不具烷化活性，但对细胞有毒性，它们是一种转运型，使高度极性的ＰＭ转运到细胞内，血循环中的PM在抗癌作用中起重要作用。 环磷酰胺代谢 四、致癌性 Yamada在1963年第一次报道了烷化剂引起人体发生肿瘤。下表列举几种常用烷化剂引起人体肿瘤的剂量和诱导期。 烷化剂致癌的平均总剂量和平均诱导期