第十章 氯霉素.docVIP

氯霉素 D-苏型-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,2-丙二醇 C1,C2手性，异构体有四种，D-（-）-苏型（1R,2R），L-（+）-苏型（1S,2S）；D-（-）-赤型（1R,2S）L-（+）-赤型（1S,2R） 只有D-（-）-苏型有药效 C2上的二氯乙酰胺基可有氨基的二氯乙酰化生成，氨基可由卤原子经胺化转化得，C3上的伯醇基可由酯基、醛基还原，或通过C2上活泼氢的化合物与甲醛加成形成，C1上的羟基或由羧基还原，或双键加成，苯上硝基的引入需考虑羟基、氨基保护，如不保护需要在低温下进行。 立体构型问题 采用具有空间构型的原料或中间体 利用甘氨酸与两分子对硝基苯甲醛形成席夫碱空间位阻 使用异丙醇铝选择性还原 拆分单元的顺序和拆分方法 手性全合成为今后的发展方向 合成组合方式 具有苯甲基结构的为原料 硝基苯甲醛与甘氨酸 优点：合成步骤少，所需物料品种设备少 缺点：缩合是消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量得到赤型对映体 对硝基苯甲醛与乙醛---形成对消极肉桂醛后选择性还原成醇，再经过加成，环氧化，拆分等 步骤不很长，收率也不低，有发展前途 苯甲醛与乙醛---需要深度冷却设备是缺点 苯乙基结构的原料 乙苯---硝化，氧化合成对硝基苯乙酮 优点：其实原料廉价，反应各步收率较高，技术条件要求不高 缺点：合成步骤较多，乙苯硝化消耗大量邻硝基乙苯 乙苯经过对硝基苯乙酮 优点：硝基乙苯不需分离，成 对位体沉淀析出，不用溴素，免去了氧化 缺点：工艺过程复杂，原料品种较多 苯乙烯与氯化氢加成的a-氯代乙苯 苯乙烯经a--羟基-对硝基苯乙基胺 优点：苯乙烯价廉易得，合成路线较简单，各步收率较高，耗酸少，安全 缺点:胺化一步收率不够理想 苯乙烯经b-卤代苯乙烯 特点：合成步骤短，前四步中间体位液体，节省分离，干燥，运输设备，但需要高真空，高压设备 对硝基苯乙酮生产工艺 工艺原理 对硝基乙苯的制备 采用混酸做硝化剂，浓硫酸作用为①使硝基正离子NO2+，与乙苯发生亲电取代②使硝酸用量减少至理论值③不会与铁发生反应，可在铁制容器中反应 反应要有良好的搅拌，冷却，硝化工程中酸浓度偏低或有水，硝基化合物易变为亚硝酸酯，高温遇水分解成酚类，二硝基乙苯酚要事先除去，否则易发生爆炸事故，其盐在水中溶解度小。 对硝基苯乙酮 工艺原理： 次甲基上氢易被氧化，在缓和条件下生成了对硝基苯乙酮，激烈条件下发生副反应生成对硝基苯甲酸。 机理： 影响本反应的因素为催化剂、温度、压力、抑制物 催化剂---变价金属盐及氧化物有催化作用，促进游离基的生成，加速对硝基乙苯过氢氧化物的生成速率，铜，铁盐对 有分解作用，削弱了连锁反应，用碳酸钙做载体，改用空气氧化法采用硬脂酸钴和醋酸锰碳酸钙混合催化剂。 反应温度---对硝基乙苯的催化氧化剧烈放热，要及时移去热量，否则游离基越来越多，温度急剧上升，易发生爆炸 反应压力---增大氧气浓度，有利于氧化反应，工业生产上采用5kg/cm2 压力 对硝基-a-乙酰胺基-b-羟基苯乙酮---“一勺烩” 对硝基-a-溴代苯乙酮 工艺原理： 烯醇式与酮式互变，烯醇式能与溴素立即起反应，酮式则慢，反应产生的溴化氢是烯醇化的催化剂，所以有诱导期。，溶剂对反应也有影响，水分子的存在对反应不利，若局部溴素过多，则生成二溴化合物，不能与六次甲基四胺成盐，本反应避免与金属接触，金属离子的攒在会引起芳环上的溴代反应。 对硝基-a-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 本反应忌酸和水，会使六次甲基四胺分解成甲醛 对硝基-a-氨基苯乙酮盐酸盐 上述成盐与水解目的是将伯卤烷转变为伯胺，成盐必须在强酸性下进行，否则易转变为醛基 对硝基-a-乙酰胺基苯乙酮 工艺原理： 游离的对硝基-a-氨基苯乙酮以脱水缩合成吡嗪类化合物，但为将氨基乙酰化必须从盐酸盐中游离出来，采用醋酸钠和强乙酰化试剂乙酐在低温下进行，严格先加入乙酐后加入醋酸钠，必须保证有过量的乙酐存在，加入醋酸钠为形成缓冲溶液，保持pH稳定。pH过低易形成恶唑类化合物，过高吡嗪类化合物，也会缩合成吡咯类化合物 对硝基-a-乙酰胺基-b羟基苯丙酮 工艺原理： 机理： 羟醛缩合反应，乙酰化物上的a-碳的氢原子以质子的形式脱去，生成碳阴离子，为强亲核试剂，向甲醛部分带正电的碳原子进攻。酸碱是主要影响因素，必须在弱碱性下进行，过高会双缩合，工业上采用碳酸氢钠为催化剂，醇水混合作为反应介质，该步产生第一个手征性中心。 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 工艺原理： 主要有三个反应异丙醇铝的制备，还原，水解，把乙酰基除去，当羰基还原为仲醇，出现另个手征性中心 机理： DL-苏型-1-对硝基-2-氨基1,3-丙二醇的拆分----诱导结晶，成盐结晶 二氯乙酸甲酯 工艺原理 机理： 氯霉素的制备 工艺原理 1