药物合成反应课件-烃化反应2d.pptVIP

第二章 烃化反应; 定义：有机物分子中的氢原子被烃基取代的反应 (形成新的C-C, N-C和O-C键) 用途：1.制备特定活性化合物 2.制备官能团转化的中间体 3.作为保护基、阻断基等 烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香烃基 ;反应类型: C-OH（醇或酚羟基） 变为醚 (-OR) C-N(NH3) 变为伯、 仲、叔胺 C-C ;烃化试剂: 卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯、 磺酸酯 醇;第一节 氧原子上的烃化反应 ;1. 醇的O-烃化;Date;b. 醇的影响;c. 催化剂;副反应 : a.消除反应;Date;磺酸酯类烃化剂：主要为芳磺酸酯，引入较大的烃基;注意： ; 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）;b. 碱催化;实例: ;烯烃为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚;a. 醇：通常加酸作为催化剂，如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体 ;2. 酚的O-烃化;2) 其它烃化剂;b. ROH /DCC DCC用于醇酚偶联,形成酚醚;c. 多元酚的选择性烃化;第二节 氮原子上的烃化反应;1.氨及脂肪胺的N-烃化与卤代烃反应机理：;影响因素：;伯胺的制备; 　Gabriel反应应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基.;Delepine反应;抗菌药氯霉素(Chloramphenical)中间体的合成:;Delepine反应 优点:　操作简便,原料价廉易得. 缺点:　应用范围不如盖布瑞尔法广泛。本法要求使用的RX有较高的反应活性.在RX中,R为: 等,即β-C上应具有活化的官能团。;还原烃化;特 点;eg:;仲胺的制备;叔胺的制备 仲胺与卤代烃作用;第三节 碳原子上的烃化反应 ;芳环上的烃化反应 (付-克反应);反应机理 ：碳正 离子对芳环的亲电进攻;影响因素;(2) 芳烃的结构;(3) 催 化 剂;(4) 溶 剂;副 反 应:; (2) 间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个时, 除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长反应时间，较高反应温度，将生成不正常的间位产物。所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。 ;eg;2. 羰基化合物α-位C烃化; 影响因素： （1）碱和溶剂的选择 a . 根据活泼亚甲基化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。 b. 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化 的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。 ; （2）引入烃基的顺序 a 当R=R’时, 分步进行 b 当R≠R’时， 当R、R’ 为伯卤代烷，先大再小 当R、R’ 为仲卤代烷，先伯后仲 当R、R’ 为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物 ; （3） 副反应 a 　脱卤化氢的副反应 b 　脱烷氧羰基的副反应 当换成苯基时，反应更易发生 ;c 生成醚的副反应 所以反应不宜使用过量的R’X ;醛（酮）以及羧酸衍生物的α-C烃化;(3) 影响因素;ii 酯的α-C烃化采用强碱，较弱的碱会发 生Claisen缩合副反应; iii 不对称酮的α-烃化.;B为动力学控制产物(动力学取决于碱夺取H的速度) 原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量. A为热力学控制产物 原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的 增加而增加. 条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平衡产物转换）, 或酮过量, 或采用较弱的碱. ;Date;烯胺的烃化;（4）影响??素 优点： ①操作简单，原料易得，收率较高. ②尤其适用于醛的α-C烃化，用酸做催化剂， 避免Aldol缩合. ③无多烃化产物，只有单烃化产物. ④不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的c上.