药物合成反应课件-缩合反应3d.ppt

第四章 缩合反应; 定义：两个(或两个以上)有机化合物, 通过反应形成一个新的较大分子, 或同一分子发生分子内的反应形成新分子, 称为缩合反应。 用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 ;第一节 ?-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应;1. Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合) 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的?-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成?-羟基醛(或酮)，称为Aldol缩合反应。;机理：;活性：酮醛;2. Tollens缩合 ( 羟甲基化反应 );(57%);3. Claisen-Schimidt反应;(60%);4. 不饱和烃的?-羟烷基化反应---Prins甲醛-烯加成反应 ;(86%);5. 芳醛的?-羟烷基化反应---安息香缩合反应;a 反应机理:;b. 主要影响因素： 1)催化剂：除碱金属氰化物外，镁，汞，钡的氰化物也可。还可用维生素B代替剧毒氰化物；也可用相转移催化进行缩合，时间短，收率较好。 2)作用物结构：不含α－活泼氢的醛也可发生类似缩合。;6. 有机金属化合物的?-羟烷基化---Reformatsky反应;?-卤代酸酯的活性顺序为： ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5ClCH2COOC2H5;除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属 如：;Reformatsky的应用 1. 合成?-羟基羧酸酯 2. 合成?-羟基羧酸 3. 醛、酮增长碳链的方法之一;7. Grignard和Normant反应 Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。;二、?-卤烷基化反应 1. Blanc氯甲基化反应 芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2 (或AlCl3或质子酸)处理时，在环上引入氯甲基的反应, 称为Blanc氯甲基化反应。;该反应为芳环的亲电取代反应;ArCH2Cl可转化为：; 三、?-氨烷基化反应-- Mannich反应 ; Mannich反应;A. 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、 硝基烷、炔、酚及杂环化合物; B. 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛; C. 胺可以是：仲胺、伯胺及氨.;机理：;(90%);(95%); 用 途 1. 制备C-氨甲基化产物 2. Michael 加成的反应物 3. 转化(如亲核试剂置换) 4. 制备多一个碳的同系物;(70%);(42%);第二节 ?-羟烷基化反应、?-羰烷基化反应;1. 芳烃的?-羟烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙 烷发生Friedel-Crafts反应，生成?-芳基乙醇的反应。;2. 活性亚甲基化合物的?-羟烷基化 在碱催化下, 活性亚甲基化合物与环氧乙烷发生羟乙基化反应。;3. 有机金属化合物的?-羟烷基化;二、?-羰烷基化反应;A、A、A为-CHO, -COR, -COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团;机理：;A. 碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、 金属钠、氨基钠、 氢化钠、哌啶、三乙胺 以及季铵碱等。 B. 催化剂用量：0.1~0.3当量; 主要应用： 1. 引进三个碳原子的侧链; 2. 合成二环或多环不饱和酮类.;100%;63~65%;Wittig反应 Knoevenagal反应 Perkin反应 ;Wittig 反应 醛(酮)与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物的反应, 称Wittig反应(其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂)。;R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等 R1, R2, R3, R4：氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官能团的芳基和烷基等。;维蒂希试剂的制备：烃代亚甲基三苯基膦称为Wittig reagent.; 常用的碱： 正丁基锂，苯基锂，乙醇锂，甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氨基钠，氢化钠，叔丁基钾，叔胺等。反应溶剂为非质子溶剂，如THF，DMF，DMSO，Et2O等。;Wittig反应的特点： 1. 羰基被碳-碳双键代替, 形成立体专一性的烯类; 2. 和a-不饱和醛或酮反应，一般不发生1, 4-加成， 可利用此性质来合成共轭多烯化合物，