973项目申报书-帕金森病发病机制和干预策略基础研究.docVIP

1、项目名称： 帕金森病发病机制和干预策略的基础研究 王晓民 首都医科大学 2011.1至2015.8 教育部 卫生部 恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制 尚永丰 北京大学 2011.1至2015.8 教育部  总体预期目标 在本项目组已有的前期工作（原973项目“神经变性病的机制和防治的基础研究”）成果和基础之上，通过对PD发生发展过程中DA能神经元选择性、进行性变性死亡的机制研究，对疾病发生发展的认识有重大推进，形成新理论，并指导预警、早期诊断、预防和治疗，使我国在PD的基础研究和临床诊断与治疗上形成自己的特色，达到国际先进水平。 五年预期目标 建立2种PD关联基因的相互作用模式；初步揭示老化、遗传和环境因素的共同作用与PD发生发展的关系；建立基于中国人PD风险基因的早期预警指标。 初步揭示黑质DA能神经元特异异常表达蛋白质、金属离子选择性聚集、线粒体功能障碍以及神经元-胶质细胞网络功能失衡在神经元选择性、进行性变性死亡中所起的作用及相关机制，提出与PD黑质DA能神经元选择性、进行性变性死亡相关的新假说。 阐明NMS在PD的发生率以及与临床病程的相关性，建立以NMS预测PD的风险评估量表，综合评价其作为PD临床预警指标的可能性。将该量表与生物化学、影像学检测指标相结合，建立有助于PD早期诊断的综合指标体系。 研究PET、SPECT分子探针，开发出具有自主知识产权的PD早期影像学诊断试剂；阐明若干候选化合物的作用机制，为开发新药奠定基础；建立灵长类iPS 细胞移植治疗PD的技术，为PD的治疗提供新策略。 5、发表文章、人才培养和专利 （1）发表相关SCI收录文章篇，IF(5.0的文章0篇。（）培养博士后-30名，博士与硕士生名。 （）申请专利项。 三、研究方案 总体学术思路： 在前期工作基础上，结合目前国际学术前沿，从启动因素、关键环节和渐进性加重机制三个层面，探讨老化、遗传和环境因素相互作用在启动DA能神经元变性死亡的机制；认识黑质特异性表达的蛋白质以及金属离子异常聚集、线粒体功能障碍等关键环节在神经元选择性变性死亡中所起的作用；阐明神经元-胶质细胞网络功能失最终导致神经元变性死亡进行性加重的过程及其机制；关注严重影响患者生活质量的非运动症状并开展机制研究；建立基于遗传学、生物化学、非运动症状以及影像学等为基础的早期预警和诊断的指标体系；深入研究具有自主知识产权或前期工作基础的神经保护先导化合物或候选靶标，积极开展灵长类iPS细胞移植治疗PD的相关研究。 课题设置思路和各课题概况 本项目拟从PD是以“黑质能经元选择性、进行性变性死亡”为主的全身性病理过程这一关键科学问题。结合国际学科前沿及我们已有的研究基础来设置课题。从老化、遗传和环境之间的相互关系在触发PD起始中所起的作用（课题一）；从黑质DA神经元本身的特性（课题二）以及神经元-胶质细胞的相互关系（课题三）入手，探讨黑质DA能神经元选择性、进行性变性死亡的机制，力求对疾病的发生发展有更对PD全身性NMS进行研究，探讨其发生机制以及作为预警指标的可能性（课题四）；建立基于NMS的PD风险评估量表、遗传学、生物化学和影像学检测手段的疾病早期预警、早期诊断的综合指标体系，深入研究前景的候选化合物的作用机制建立灵长类iPS细胞移植治疗PD的技术，为PD的治疗提供新策略（课题五）。使我国在PD研究领域的工作总体上达到世界先进水平。本项目拟设置的五个课题为： 课题1：老化、遗传及环境因素在发病中的作用及机制研究课题2：黑质能神经元选择性变性的特征及机制研究研究表明，PD是在老化、遗传和环境因素相互作用的触发下引起的以黑质DA能神经元变性死亡为主的全身性疾病。为何PD会发生这种区域性和神经元种类选择性的变性死亡？根据我们前期工作的基础和国际最新研究成果，我们提出神经元选择性变性的新假说，即DA能神经元内在固有特性（差异表达的蛋白、金属离子以及线粒体等代谢及功能障碍）是其选择性变性死亡的基础。为此，将已知的黑质区域特异性异常表达的蛋白与铁代谢、线粒体功能有机结合起来进行研究，将有助于揭示DA能神经元选择性变性死亡的机制。利用转基因动物模型和细胞模型，鉴定可能与黑质DA能神经元选择性变性有关的蛋白，提出DA神经元选择性损伤的关键分子模型； 深入探讨铁离子代谢异常在PD发病中的作用；阐述胶质细胞在其中的作用； 阐述已知的PD致病蛋白（α-Syn、PINK1、DJ-1）的相互作用，以及在线粒体损伤中的作用机制，探讨多巴胺能神经元中线粒体损伤对其进行性和选择性损伤的机制。通过对PD相关蛋白的相互作用对线粒体损伤和保护作用的研究，力求在PD的发病机制上提出新观点，提出预防或减缓DA能神经元损伤的新策略 研究发表SCI论文篇以上，其中5的7篇； 申请发