注射用雷贝拉唑钠 资料24.docVIP

生殖毒性试验文献资料 一、摘 要 1.大鼠妊娠前和妊娠初期雷贝拉唑静脉注射给药毒性试验 大鼠雷贝拉唑静脉注射给药0、1、6和30mg/kg/日。雄性大鼠的给药时程自交配前63日开始，包括交配期间直至处死(共67日)。雌性大鼠的给药时程自交配前14日开始，包括交配期间。用于C.部分的妊娠雌性大鼠交配后继续给药8日，需自然分娩的母鼠给药至产后20日。结果如下。 雷贝拉唑静脉注射给药剂量至(包括)30mg/kg/日，对雄性和雌性大鼠生育力和交配特性无异常影响。母鼠给药相关改变仅见注射部位暗紫-红色、坏死和腐烂。 2.大鼠胎儿器官形成期雷贝拉唑静脉注射给药毒性试验 采用妊娠雌性大鼠，妊娠6日至17日雷贝拉唑静脉注射给药，剂量为0、5、25和50mg/kg/日。 母鼠可见注射部位(中和高剂量)局部刺激，不动(高剂量)和胸腺重量降低(中和高剂量)。顶骨骨化不全发病率(中和高剂量)和枕骨骨化不全(高剂量)增加。主要畸形无给药相关变化。此研究中雷贝拉唑无致畸性。 3.家兔胎儿器官形成期雷贝拉唑静脉注射给药毒性试验 家兔妊娠6-18日静脉注射给药，剂量为0、1、6和30mg/kg/日，结果如下。 此研究中未见动物死亡率。8只母兔(对照组3只、低剂量组2只和高剂量组3只)出现流产。流产母兔剖检肉眼观察未见异常。高剂量组3/15母兔注射部位结痂。低、中和高剂量组较对照组妊娠期体重增重分别减少10%、40%和93%。高剂量组妊娠22-28日摄食量显著降低。给药组和对照组间黄体数、着床数、活胚数、性别比和24hr时胎仔生存能力无显著差异。中和高剂量组胎仔体重较对照组胎仔体重低8%和19%。所有组外观和内脏检查未见给药相关异常。高剂量给药组胚胎近端胫骨骺未骨化显著增加(对照=1/41胚胎，低剂量=5/49胚胎，中剂量=1/52胚胎和高剂量13/42胚胎)。 此研究结果显示，30mg/kg/日剂量水平可见母体和胎仔毒性，但无证据显示有致畸作用。 4.大鼠围产期和哺乳期雷贝拉唑静脉注射给药毒性试验 妊娠大鼠妊娠17日至分娩后20日静脉注射给药，剂量为0、1、6和30mg/kg，结果如下。 高剂量给药母鼠可见自发运动减少、流涎和注射部位暗紫-红色。整个妊娠和哺乳期间，F0代母鼠体重增重和摄食量未见显著影响。各组妊娠时程相似。F0代母鼠未见给药相关异常。高剂量组F1胎仔出生后体重较对照组约低7-12%，此影响在整个哺乳期均明显，此外F1胎仔未见给药相关影响。各组发育和生殖特性相似。除高剂量组239只胚胎中的1只出现露脑和眼睑张开外，F2胚胎未见外观异常。 大鼠雷贝拉唑静脉注射给药至30mg/kg/日，围产期和出生后观察未见不良影响。 二、雷贝拉唑的大鼠和家兔生殖毒性试验文献资料综述 1.大鼠妊娠前和妊娠初期雷贝拉唑静脉注射给药毒性试验 1)方法 ①动物 雄性(约7周龄，200-235g)和雌性(l0周龄，212-256g)SD(Crj:CDSD)大鼠。 ②给药剂量和给药方法 此研究的剂量选择基于预实验，大鼠4周静脉注射给药亚急性毒性研究，采用的剂量为1、5、25和50mg/kg/日。最高剂量导致自发运动减少，体重增重降低和胸腺萎缩。25mg/kg/日剂量可见胃壁增生、肝脏重量增加、胸腺萎缩和甲状腺滤泡上皮肥大。考虑到以上结果本研究选择最高剂量为30mg/kg/日。 主要研究中，每组24雄性和24雌性大鼠雷贝拉唑(以0.1%、0.6%或3.0%溶解于生理盐水)静脉注射给药0(生理盐水)、1、6和30mg/kg/日。容量给药固定在1ml/kg。雄性大鼠的给药时程自交配前63日开始，包括交配期间直至处死(共67日)。雌性大鼠的给药时程自交配前14日开始，包括交配期间。此外用于C.部分的妊娠雌性大鼠交配后继续给药8日，待其自然分娩的母鼠给药至产后20日。给药容量固定在1ml/kg。亲代动物每日观察死亡率和毒性症状。每周记录体重和摄食量。评价雌雄两性的交配特性和生育力。妊娠20日处死12只妊娠大鼠，检查黄体数、着床数、死亡数或吸收胚和活胚数。活胚称重，检查性别和外观异常。剩余母鼠(12只/组)进行自然分娩。记录活/死胎仔数，活胎仔称重并鉴定性别。出生4日后进行选择，选出8只子代动物(4只雄性和4只雌性)。子代动物由母鼠哺育至离乳。母鼠分娩后每日检查临床症状，在各时间段记录体重、摄食和摄水量。分娩后21日处死所有母鼠并剖检，检查项目同上。胎仔生后体重变化、摄食和摄水量记录至21日。哺乳期间观察胎仔的生长和分化，评价发育参数(翻正反射、耳廓伸展、出牙、眼睑张开、视觉和听觉检测、睾丸下降和阴道张开)。产后21日，每胎选择1只雄性和1只雌性进行F1/F2代研究。12周龄时连续交配14日。妊娠0、7、14和20日F1母鼠称重。妊娠20日处死F1母鼠。检查F1母鼠和F2胚胎异常同上述