原料药质量控制及稳定性资料要求解读.ppt.ppt

4、杂质谱分析—建立针对性控制特定杂质的分析方法 某药物，基于工艺的杂质谱分析可能产生双氮杂质B，但起初建立的分析方法未检测到，鉴于其遗传毒性，重新建立针对性方法检出，尽管含量低，仍予以严格控制（杂质对照品法，ppm水平）。 从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法—杂质研究中科学的思维模式 3.2.S.4.5 5、金属试剂残留量控制 Chp重金属检查法 远远不够的措施 某注射剂原料药制备工艺用到无水钯碳催化剂，钯的PDE10μg或浓度1ppm，本品采用Chp重金属检查法，限度10ppm，且专属性差，难以有效控制钯残留量。 3.2.S.4.5 信息链接 EMA/CHMP 金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则 按风险级别分类管理 第1类金属：具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。 1A亚组：Pt、Pd 1B亚组：Ir、Rh、Ru、Os 1C亚组：Mo、Ni、Cr、V 第2类金属：具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。Cu、Mn等 第3类金属：安全性担忧最小。无明显毒性。Fe、Zn等。 限度控制 允许日接触量（permitted daily exposure,PDE） 浓度限制（Concentration Limits） 浓度限度（ppm）=PDE(μg/天)/每日给药量（g/天） 3.2.S.4.5 EMA/CHMP分析方法 合适的、经验证的、专属性的方法 金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式 公认的药典方法或其他适宜的方法 仅有第2类或第3类金属，可采用非专属性的方法 对于1B亚组金属，可以接受0.5ppm的检测限 Chp重金属检查法—半定量测定方法，通常不适用于金属的定量测定。 3.2.S.4.5 3.2S.5对照品 基本要求 如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。 如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。 解读与分析 标准品、对照品 药品不同研发阶段推进的基准物—量值传递和溯源、保持药物物质 基础的恒定。 执行质量标准的实物对照，量值传递的重要载体，药品质量控制的 物质要素。 赋值、定性、方法适用性确认、仪器校正… 检测方法与标准物质为质量标准体系的重要元素 标准品、对照品—系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质。由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应（不包括色谱用的内标物质）。 标准品—系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位计；用于其他用途的标准物质称为对照品。 标准品、对照品的建立或变更批号时，应与国际标准品或原批号标准品、对照品对比，并经过协作标定和一定的工作程序进行技术审定。 材料均匀、性能稳定、量值准确… 3.2.S.5 法规与现状 《药品注册管理办法》： 第一百四十条 中国药品生物制品鉴定所负责标定国家药 品标准物质。 第五十六条 申请人在申请新药生产时，应同时向中国 药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。 附件2，申报资料11：提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。 现状 对照品(标准品)的应用前置于中检索的制备和标定 研发者对标准物质的技术要求了解不多 未反映出标准物质信息、标准物质使用不当、研究信息不全面 。。。。。 3.2.S.5 标准物质的级别 从量值传递考虑，常把标准物质分为两个级别：一级（国际级、国家级）标准物质和二级（部门级）标准物质。 2004年WHO药品标准专家委员会提出“关于建立二级化学对照品的具体指导原则”，用于二级化学对物质的建立，作为国家或区域性组织的法定标准物质。 企业可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己的工作对照品。 对照品建立的关键是要能溯源到上级标准物质，采用该对照品检测结果存在争议时，应采用一级对照物质复检。 3.2.S.5 3.2.S.5 比较项目 一级标准物质 二级标准物质 发放者 国家计量机构或其确认的机构国际组织（WHO） 行业主管部门确认的机构 特性量值的计量方法和定值途径 1、定义法定量计值 2、两种以上原理不同的准确可靠方法计