tsp-1、p53蛋白在口腔鳞癌中的表达与血管生成的关系word论文.docxVIP

前言口腔颌面部肿瘤是口腔颌面外科临床最常见的疾病之一，是当前医学领域研 究的重要课题。其中恶性肿瘤以口腔鳞癌（oral squamous-cell carcinoma，OSCC） 最为常见，约占 80%以上，居头颈部恶性肿瘤的首位。不同复杂因素的参与及相 互作用，造成了不同部位肿瘤的发生与发展，而肿瘤的发生与发展与血管生成是 密不可分的；血管生成又与促进血管生成因子与抑制血管生成因子有关[1]。血小板反应蛋白-1(thrombin sensitive protein-1 ，TSP-1) 也称凝血酶 敏感蛋白-1，在血管生成的过程中，被普遍认为作用于血管内皮细胞，具有抑制 血管生成的作用，同时还具备调节新生血管的形成、细胞的凋亡和激活转化生长 因子等生物学功能[2]，这种生物学功能的多样性与不同传导途径信号的激活有 关，也与其相结合的表面受体有关。Dimitrov Ya- mini等却认为TSP-1结构复杂， 在肿瘤发生发展过程中对肿瘤血管生成的作用，除了与传导信号和受体有关外， 还和自身的某一分子序列有关[3]。大量国内外临床实验研究结果统计显示，TSP-1在不同肿瘤组织中的表达与 肿瘤进展的相关性结果不一，甚至相反。Sid等[4]报道在甲状腺癌中，TSP-1阳性 表达越高其侵袭力越强。Stranme等[5]报道在黑色素瘤中的研究结果发现，TSP-1 的阳性表达与病理分期，临床分期，淋巴结转移、微血管密度和预后情况成正相 关，而在非小细胞肺癌及结肠癌中成负相关。这种不同结果现象的产生， Tanaka K等[6]认为是因为不同的肿瘤、受体、内环境和特异性使得TSP-1与其相结合受体 的作用形式不同，引发的生物学功能不同造成的。Good 等[7]的研究显示在血管生成的过程中，TSP-1起了直接或间接的作用。 相关文献报道认为TSP-1在血管生成过程中主要有诱导内皮细胞凋亡、调节血管 生成因子、抑制内皮细胞的迁移及管道形成和抑制内皮细胞增殖等四种机制，发 挥抑制血管生成作用。而Davies等[8]研究发现认为TSP-1在同一细胞中的作用随 其浓度的高低和相态的不同而不同。他认为TSP-1在体内抑制血管内皮细胞迁移 及管道形成，诱导内皮细胞凋亡，发挥抑制作用时，其浓度低于20nmol/L并呈现 的是可溶相；而当其在体内促进血管内皮细胞黏附、迁移，发挥的是促血管生成 作用时，浓度高于20nmol/L并呈现的是固相。P53基因的蛋白产物是核磷酸蛋白，即P53蛋白，分子量为53Kd，由11个外显 子组成，约20Kb长，位于人体第l7号染色体短臂(17p13.1)，分为野生型P53基因4和突变型P53基因。野生型P53基因通常不易在组织细胞中检测到，因为被编码的P53基因含量少且半衰期短，它干预了受损DNA的重新复制过程，阻止其复制[9] 是一种抑癌基因。突变型P53基因用免疫组化等方法能在组织细胞中被检测到， 因为其被编码的P53基因含量多且半衰期长，它具有癌基因的作用，可以消除正 常P53基因的功能，启动并促进肿瘤的生长，是一种肿瘤生长促进因子。一半以上的人类肿瘤组织中都有P53基因的突变，林春兰等[10]发现头颈部鳞 状细胞癌就是其中之一，提示在头颈部鳞状细胞癌中P53基因的突变可能起着重 要作用。边华琴等发现在口腔鳞癌中，低分化组的P53蛋白阳性表达率明显高于 中、高分化组，提示P53基因突变与口腔鳞癌病理分化程度有关。龙彦等认为P53 蛋白在口腔鳞癌中表达结果显示，P53蛋白阳性表达率可以作为参考预后指标的 指标，与较差的预后有关。近年来研究发现，TSP-1蛋白的表达可以间接被野生型P53蛋白调节，间接抑 制血管生成。长期培养的失去野生型P53等位基因的李-佛美尼综合征患者中的成 纤维细胞中，TSP-1蛋白的分泌量明显下降，在细胞培养上清中同时发现其抑制 血管内皮细胞移行的能力丢失 [11]；也有基因转染实验发现认为，P53蛋白是调节 和影响 TSP-1蛋白表达的一种重要因子，它能够正向调控TSP-1蛋白的启动子序 列，从而影响内源性TSP-1基因的表达。血小板内皮细胞粘附分子(platelet endethelial cell adhesion mol- ecule，PECAM-1)又名CD31分子，由于广泛分布在血管内皮细胞及其在内皮细胞 相互接触中的作用[12]，利用免疫组织化学研究证明，CD31可作为微血管密度(mi- crovessel density，MVD)定量的标志，而且具有较高的特异性和敏感性。MVD 是目前反映肿瘤血管生成的通用量化指标。目前国内外对TSP-1在口腔鳞癌领域中的研究较少，本实验通过检测口腔鳞 癌组织中TSP-1、P53蛋白的表达和微血管的密度，探讨TSP-1和P53蛋白在口腔鳞 癌中的相互作用及其