新药的非临床安全性评价PPT.ppt

* * 新药的非临床安全性评价 新药的安全性及有效性 药理学研究 主要药效学 一般药理学 药代动力学 毒理学研究 毒理学研究 急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂 评价目的 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性 确定临床监测的安全性参数 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案 具体问题具体分析——品种特点 最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究） 执行GLP 毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价” 药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 说明书：“严进”、“宽进” 一般原则 药理学研究 主要药效学研究 体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须是整体的正常动物或模型动物 空白对照及已知阳性药物对照 作用机制研究 一般药理学（General Pharmacology）研究 对主要药效学（Primary Pharmacodynamic）作用以外的广泛的药理学研究 次要药效学（Secondary Pharmacodynamic ） 安全药理学（Safety Pharmacology ） 中枢神经系统 心血管系统 呼吸系统 追加的 补充的 可免做的 一般药理研究的特殊情况 药物在体内的处置，ADME的过程及特点 吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）　 药代动力学研究 血药浓度－时间曲线 药代动力学参数的估算（见后） 药物的吸收 药物的分布 药物的排泄 尿粪排泄 胆汁排泄 物料平衡（Mass Balance） 药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响 具体研究项目 血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） 吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F） 主要药代动力学参数 药代动力学研究 动物 剂量 多次给药 药代动力学研究 组织分布研究 生物样本的药物测定方法 色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法 药代动力学研究 方法学确证 选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品 毒理学研究 一次或24小时内多次给予　 动物 给药途径 阴性对照组 判断安全范围 急性毒性研究 急性毒性研究 最大无反应剂量 未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse Effect Level 最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose 急性毒性研究试验方法 最大耐受量法 最大给药量法 半数致死量（ＬＤ５０）法 固定剂量法 上下法（阶梯法，序贯法） 近似致死剂量法 累积剂量设计法（金字塔法） 相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验（生产）　　 长期毒性研究 支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限 检测指标 常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学指标 ：10项 血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查 脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期 局部用药特殊毒性研究 刺激性 给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应） 特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的 Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性 溶血及红细胞凝聚 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血 刺激性 制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性 过敏性 注射给药 全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA） 经皮给药 豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（BT） 吸入给药 豚鼠吸入诱导 刺激试验 皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照