新药研究思路与方法————药物分子设计基础之药用天然产物.docVIP

一、药用天然产物之青蒿素 青蒿素及其衍生物为我国科学工作者开发出来的一类新抗疟疾活性的化合物,它具有独特的结构,为带有过氧“桥”的倍半萜内酯。由青蒿素还原物衍生得到的二氢青蒿甲醚及其水溶性的二氢青蒿素琥珀酸单酯钠盐,较母体化合物更有效。青蒿素及其甲醚对恶性疟疾有90 %的根治率。 1、药物名称与其天然物质来源及特性 青蒿素主要来自菊科艾属一年生草本植物黄花蒿 (Artemisia annua L.) 的干燥地上部分。青蒿素及其衍生物是含过氧桥的倍半萜内酯类新型抗疟药,具有高效、快速、低毒、安全等特点,已成为一种公认的很有效的抗疟药早期的病理学研究表明,青蒿素类药物能快速独特地杀灭疟原虫早期配子体,并能抑制各期配子体生长,对未成熟配子体可中断其发育;青蒿素类药选择性杀灭红细胞内疟原虫的机理主要是作用于疟原虫的膜系结构,破坏其食物泡膜、核膜、质膜,使线粒体肿胀皱缩,内外膜剥离,对核内染色物质也有一定的影响;青蒿素及其衍生物也可通过影响表膜-线粒体的功能,阻断疟原虫营养的供应,从而达到抗疟疾作用。从分子水平曾一直认为青蒿素类药物选择性杀灭红细胞内疟原虫的机理主要是由于青蒿素结构中拥有独特过氧桥结构,该结构在Fe2+催化下,能产生自由基,产生的自由基达到一定浓度时可以杀死疟原虫早期配子体,并能抑制各期配子体生长,所以认为是过氧桥结构使该类药物具有抗疟疾活性。为了阐述青蒿素类药物抗疟疾机制,很多学者进行了过氧桥化学结构的详细研究,认为要使过氧桥产生自由基,需要Fe2+的催化作用;体内Fe2+来源一是体内存在的自由Fe2+,二是从亚铁血红素IX中得到的。但近年体外试验表明, Fe2+不存在时,青蒿素类药物同样具有选择性的高效抗疟疾作用,因此提出青蒿素类药物选择性杀灭红细胞 内疟原虫的机制不可能是通过该方式起作用的。Parapini等在加入40% ~50%羧基血红蛋白及2% CO(抑制血红素Fe2+活性)条件下对青蒿素类药物抗疟作用是否需要Fe2+的参与进行研究,结果表明青蒿素类药物抗疟作用没有明显变化,所以认为青蒿素类药物抗疟疾作用并不需要Fe2+,也不是自由基参与的结果。还有研究者提出青蒿素类药物选择性杀灭红细胞内疟原虫的机制是由于青蒿素类药物抑制了疟原虫内质网钙ATP酶的活性。另有研究者报道认为青蒿素类药物 选择性的抗疟作用是通过抢夺疟原虫血红蛋白,而使得和疟原虫组氨酸蛋白II(Plasmodium falciparumhistidine2rich protein II, PfHRP II)结合的血红素减少而导致结合成疟原素大量减少,或不能结合成疟原素而导致抗氧化能力显著下降而起作用的。 青蒿素是继氯喹、乙氨嘧啶、伯喹和磺胺后最热的抗疟特效药,尤其对脑型疟疾和抗氯喹疟疾具有速效和低毒的特点,已成为世界卫生组织推荐的药品紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明， 紫杉醇只结合到聚合的微管上， 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。 通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 自从1989年紫杉醇侧链的关键作用得以阐明以来,许多相继的研究工作已将侧链的取代模式和结构要求基本弄清。关于紫杉醇2,4,5,7,9,10和14位的取代模式也已见报道。现将其构效关系的研究结果简单叙述如下。 (1)侧链　紫杉醇的侧链对其生物活性来讲是绝对必需的。C2′羟基和C3′苯基也为重要的生物活性必需单元。而C3′氮上的取代则可以有很大的变化。天然紫杉醇侧链的2′R,3′S构型要比其他构型的侧链生物活性强得多。 (2)7,8,9,和10位的构效关系　在这4个位点取代基的变化对生物活性的影响不 大。合适的取代甚至能在一定程度上加强其生物活性。而且通过这些位点的变化可以增加紫杉醇的溶解度。 (3)2,4,5位的构效关系　去除2位的苯甲酰基或4位的乙酰基,将会导致紫杉醇生物活性的完全丢失。因而这两个部位显示出与结合位点的相互作用密切相关。4,5-氧环对于生物活性是很重要的。但其作用机理即其是否直接参与结合或仅起着锁住构型的作用尚不清楚。绝大多数用于构效关系研究的化合物均是在紫杉醇结构上的某一个部位进行改造,以获得构效关系的最基本信息,而下一步要做的工作将是结合数种最佳变化以产生新一代的紫杉醇衍生物。 美国于1980年完成了紫杉醇制剂研究,并开始毒理学研究和临床试验。紫杉醇I期临床试验始于1983年,在1983~1987年,确定了人类的最大耐受剂量和剂量限制毒性。开始时,病人有时发生