【化工课件】第8章 手性药物合成.pptVIP

第8章 手性药物合成 本章内容 8.1 手性概念 8.2 手性药物的特性 8.3 手性合成的方法 8.4 生物催化与手性合成 8.1 手性概念 手性概念 手性种类 中心手性 有机分子中的碳(或其他)原子如果连有四个不同的原子（或基团），由于具有不同的空间排列形式，存在一对立体异构体，称为镜像异构体。就象左手和右手一样，看起来相似，但不能重叠，也称为有机分子的手性。 轴手性 对于四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系，当每对基团不同时，有可能是不对称的，这样的体系称之为轴手性体系。 平面手性 当分子的对称平面由于存在某些基团而受到破坏时，该分子就会有一个手性面存在，从而能产生对映体。 螺旋手性 螺旋性是手性的一个特例，其分子的形状就像螺杆或盘旋扶梯，按照螺旋的方向将构型指定为M和P。从上向下是顺时针方向定位P，逆时针为M。 历史 命名 直接以旋光性命名 “d”或“+”表示右旋；“l”或“-”表右旋 Fisher命名 以D-型甘油醛为对照命名为“D”反之为“L”型 Cahn-Ingold-Prelog命名 以不对称原子上的基团顺序为依据，基团由大到小顺时针为“R”，逆时针为“S” 8.2 手性药物的特性 手性药物 含手性因素的药物称为手性药物(chiral drugs)。其中只含有效对应体或者以含有效的对映体为主。 药物分子中有一个手性中心，一般就有一对对映体，有n个手性中心将产生2n个立体异构体，其中有2n-1对的对映异构体。 对映体药物生理活性的相互关系 只有一种对映体有活性而另一种无显著的药理作用 如：支气管扩张药沙丁胺醇(Albuterol)和特布他林(Terbutaline) R-型比S-强80-200倍 两个对映体具有等同或相近量的同一药理活性 如：盖替沙星(Gatifloxacin) 两个对映体具有完全不同的生理活性 如：丙氧吩(propoxyphene) d-镇痛剂，l-止咳剂 噻吗心安(Timolol) S-b阻断剂，R-治疗青光眼 一个对映体有活性，另一个有毒副作用 如：肽胺哌啶酮(Thalidomide)R-镇静止吐，S-至畸 两对映体具有相近的活性，但从全局平衡仍宜选用单一异构体 如：奥美拉唑(Omeprazole)治疗胃溃疡，两种活性相仿，但消旋体个体差异较多，S-型差异小且治疗指数高 一个有活性另一个无活性且发生拮抗 对映体具有不同生理活性的原因 最本质的原因是生物系统的不对称性决定的。 由于自然界L-型的氨基酸，D-型的碳水化合物构成了蛋白质、糖脂、多核苷酸等不对称的生物大分子，进而手性的生命环境； 内源性物质(神经递质、激素、抗原、抗体等)和外源性物质(药物、毒物)与生物大分子(受体、酶)相互结合，从而引起一系列的识别、换能、放大…最终产生生物化学效应； 药代动力学过程如吸收、分别、代谢和排泄的立体选择性是药物立体异构体与生物大分子之间交互作用的结果。 三点契合模型 假定药物与受体之间特异性结合至少要有3个功能基团与受体表面的3个相应位点结合，该对映体产生高活性；另一对应体只有2点结合，则该对映体活性低下或无活性(Easson和Sledman) 手性药物发展背景 近几十年来在医药治疗、农药施用和环境污染上相继发生了许多严重的事故，都与光学异构体杂质有关，才引起了异构体杂质的严重危害性的注意。20世纪60年代，欧洲发生的“反应停”事件是典型的例子，它是一种抗妊娠反应的镇静药酞胺哌啶酮(沙利度胺，thalidomide，商品名反应停)，以消旋体在市场上出售，妊娠妇女用药后，发生了数千例短肢畸胎。证明是(S)-对映体异构体 (S)-酞胺哌啶酮，在体内代谢后能致畸。 随着对手性药物对映体间的生物活性差异深入认识，逐渐意识到发展研制单一对映体药物的迫切重要性。专利申请和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。1992年，美国FDA对具有手性分子的药物提出了指导原则。要求所有在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告,说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧共体国家及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规。 手性药物在市场上出售的比率 手性药物研究情况 8.3 手性合成的方法 生产单一对映体手性药物的方法 一般讲，生产手性药物的方法可分为化学、物理和生物三类方法。 从手性技术角度分，我们将对映纯化合物的制备归纳为以下几种主要方法： ①手性源(Chiral poo1)：由天然对映纯的原料，如氨基酸、醣、萜类等出发，经过立体选择性反应，得到目标手性化合物。 ②不对称合成(asymmetric synthesis)：由潜手性化合物（或中间体）出发，用化学方法、生物方法进行不对称合成。 ③消旋体拆分(resolution)：包括非对映异构体的分离，直接或诱导结晶、动力学拆分（化学法与生物法）手性色谱柱