012[高等教育]肿瘤发生的表观遗传学研究.pdfVIP

巾国现代医药杂志2009年 11月第 11卷第 1l期 MMJC，Nov2009，Vol1l，N0．1l · 122· 肿瘤发生的表观遗传学研究 赵 文娟 研究表明，由遗传学和表观遗传学改变引起的原癌基 因 1低甲基化可促进其发生转录 ，同时也为它提供了转座和再 的活化和抑癌基因的灭活 ，从而引起细胞恶性改变是肿瘤发 结合的机会 。事实上 ，在变性细胞 中外源性的 LINE一1表达 生 的核心生物学过程l】1。过去人们普遍认为遗传学上 的基 因 都是伴随着 LINE一1转座而发生的。 突变是肿瘤发病机制中的关键事件，尤其是抑癌基 因的体细 1．1_3造成基 因印记的丢失 哺乳动物某些组织和细胞中，控 胞突变与肿瘤的发生有着密切的关系。但是，近年来随着对 制某一表型的一对等位基 因由于亲源不 同而差异性表达 ，即 肿瘤认识 的深人。人们发现 DNA序列以外 的调控机制f即表 机体只表达来 自亲本一方 的等位基 因，而另一方不表达或很 观遗传学1异常在肿瘤 的发生 、发展过程中也起到非常重要的 少表达，这就称为基因组印i~(genomicimprinting)。其中父(母) 作用口I。 系等位基因不表达者 ，就称为父(母)系印记。人类基 因组中有 表观遗传学机制包括 ：DNA甲基化异常，组蛋 白修饰， 约上百个基因的两个等位基因中只有一个是表达的，何者表 非编码 RNAs(包括microRNA)，染色质重塑等，而这几个方面 达取决于其遗传 自父方或者母方 [91。胰 岛素样生长 因子 2 都与肿瘤 的发生有关p1。 finsulin．1ikegrowthfactor2，IGF2)就是其中之一 ，该基因只在 来源于父系的等位基 因上获得表达f母系印记)。IGF2在母 系 1DNA 甲基化异常与肿瘤发生 等位基 因呈 甲基化状态不表达 。在父系等位基 因呈去甲基化 DNA甲基化修饰在肿瘤形成和发展 中扮演重要角色 ，这 状态而表达。当 [GF2被印记 的母系等位基 因发生去 甲基化 里所指的DNA异常 甲基化可分为高 甲基化fhypermethyla 后 ．则会使之活化 ，称为印记丢失 。这会造成原本不表达 的等 tion)和低 甲基化 (hypomethylation)，前者指正常组织细胞 中 位基因也出现 了表达 ，从而可导致肿瘤的发生。研究显示许 DNA不发生甲基化 的位点被甲基化 ．后者是指在正常组织细 多肿瘤 中都存在 IGF2基 因印记丢失 ，95％ 的病例与母方 胞 中应发生甲基化的位点去甲基化 。 IGF2基因的印记丢失有关 『。 1．1DNA低 甲基化导致肿瘤的发生 1．2DNA高 甲基化导致肿瘤的发生 基因启动子 区的 CpG 1．1．1增加基 因组的不稳定性 对人类肿瘤的研究发现 ．肿瘤 岛在正常状态下一般是非 甲基化的，当其发生 甲基化时 ，常 细胞整个基因组 中普遍存在低 甲基化 1。广泛 的低 甲基化可 导致基因转录沉寂 ，使一些重要基因如抑癌基 因、DNA修复 引起染色质结构的改变 ，使染色质凝聚程度降低 ，增加基 因 基 因等丧失功能 ，从而导致正常细胞 的生长分化调控失常 以 组的不稳定性 ，从而导致肿瘤的发生 。正常细胞染色体着丝 及 DNA损伤不能被及时修复 [Ill，这与多种肿瘤形成密切相 粒上的卫星DNA序列都是呈高 甲基化状态的，但在许多肿 关。 瘤模型 巾都观察 到高频率f40％～90％)出现的低 甲基化 的卫星 发生在抑癌基 因启动子及 附近 区域 的DNA 甲基化可直 DNA序~1]I61。由于卫星DNA序列约 占基因组的 10％左右 ，可 接