氯吡格雷原料药的工艺流程设计.PPT

班级：10级制药（2）班 小组成员及任务 谢苏杭：查资料 林虹：工艺流程图 兰永红：车间布置图 付燕：制作PPT 石吴杰：制作PPT;第一章、氯吡格雷概述 第二章、合成路线的评价与选择 第三章、氯吡格雷工艺的研究与优化 第四章、氯吡格雷工艺的中试放大 第五章、氯吡格雷的生产工艺流程;第一章、氯吡格雷概述 ; 通用名：硫酸氯吡格雷片 商品名：波立维 本品主要成份及其化学名称：硫酸氢氯吡格雷 结构式如下： 　　 　　　;　　; 研究表明，只有（S）-氯吡格雷显示出血小板凝聚抑制活性，并且（R）-氯吡格雷的耐受性是（S）-氯吡格雷的1/40,氯吡格雷是以S构型作为药物进行销售，因此如何合成单一S构型的氯吡格雷成了研究开发的热点。;一、先合成后拆分法 二、先缩合再环合法 三、先拆分后合成法;1、;2、;;2001年该公司又开发出一种方法,如上图所示。采用该工艺路线,可以避免使用催泪的刺激性的α-卤代苯乙酸衍生物作为中间体,且收率也有较大提高。但是使用的氰化钠有剧毒。;专利报道,该路线中甲酯化反应、生成磺酸酯的反应和最后一步的亲核取代反应,每步的收率均在90%以上;且前两步反应基本无消旋化,最后一步的光学纯度也超过90%。;一、先合成后拆分法 ，总收率约40％，工艺繁琐，最后进行拆分，不易实现工业化； 二、先缩合后环合法，总收率约50％，反应时间较长，且终产物易外消旋化； 三、 先拆分后合成法，总收率约75％ ，反应基本无消旋化。 ;通过比较，我组选择的路线如下;第三章、药物工艺的研究与优化 ; 利用正交试验设计方法优化工艺 （1） 确定对收率有显著影响的因素 根据文献资料，可得A因素2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯与4,5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的原料配比、B因素反应时间、C因素反应温度对该实验是关键性的影响因素，所以我们将此作为工艺优化研究的影响因素。考察的目标结果是收率X.;（2）确定影响因素的考察范围;;(4）制定试验方案，进行试验并记录结果;;(6)、比较各因子对反应结果的影响程度，分析影响因素次序，并找出最佳工艺条件。;; 由于制药工程过程往往是复杂的化学和物理过程的交织，存在???多未知问题。因此，在放大过程中，不仅体现出数量的变化，还会发生质的变化，往往会产生放大效应，所以要是不经过中试放大来逐渐改善反应条件，直接将实验室中的方案用到工业生产中，则会导致产率低，甚至安全等问题。; 中试放大是研究和大生产的桥梁，制药工艺研究和药物合成科研中采用的主要方法是逐级经验放大法。中试放大研究的任务： 一、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定 二、设备材质和型号的选择 三、搅拌器形式与搅拌速率的考察 四、其他反应条件的进一步研究 五、工艺流程与操作方法的确定 六、物料衡算;1、依据实验室研究的操作步骤进行物料衡算和确定中试工艺流程 2、依据流程图和中试工艺进行中试装置的安装 3、编制中试操作规程 4、同时配合进行车间人员的操作培训 5、开始试车和进行正式中试试验 6、提出工业化生产工艺方案，并确定大生产工艺流程。;第五章、氯吡格雷的生产工艺流程 ;氯吡格雷的工艺生产流程框图;蒸馏;硫酸化;将（R）-邻氯扁桃酸和甲醇和浓硫酸加入反应釜中，在一定温度下反应回流2h，得到（R）-邻氯扁桃酸甲酯。;; ;;;原料药精烘包车间平面布置图;1、《化学制药工艺学》主编王亚楼2008年版化学工业出版社 2、《制药设备与车间设计》主编周丽莉2011年第二版中国医药科技出版社 3、《化学制药工艺过程及设备》主编刘红霞2009年版化学工业出版社 4、周林芳. 氯吡格雷的合成路线研究[J]. 安徽医药，2006， 10（8）.;5、陈子明，杜玉民，鲍春和，等.氯吡格雷合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2002，33（4）: 206-8. 6、唐田,王彦青,王海全,蔡敏英.氯吡格雷硫酸氢盐的合成[J].中国医药工业杂志,2009,40（5）. 7、李传润.制药工程专业课程讲义.合肥：安徽中医学院药学院药化-制药工程教研室，2011. 8、 赵临襄.化学制药工艺学.中国医药科技出版社，2010. ;Thank you！