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第03章 毒物在机体内的生物转化PPT
* * 第三章毒物在机体内的生物转化 2012.09 内容慨要 第一节 生物转化概述 第二节 生物转化的反应类型 第三节 影响生物转化的因素 1.生物转化的概念 生物转化(biotransformation)是指外源化学物 在机体内经多种酶催化而发生的一系列化学变化,产 生一些分解产物或衍生物的过程。 担负生物转化的器官主要是肝脏。其他器官如肾脏、 小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 代谢物 (metabolites)是指生物转化的产物。 解毒(detoxification) or 生物失活(biological deactivation): 大部分外源化学物经过生物转化,其代谢产物毒性降低或消 失,易于排出体外。 致死性合成(metabolic activation,metabolic toxication) or 生物活化(biological activation): 部分外源化学物经过生物转化,其毒性被增强的现象。 代谢解毒:化学物(毒性) 中间产物(低毒性或无毒性) 产物(无毒性) 代谢活化:化学物(无毒性) 活性中间产物(毒性) 产物(无毒性) 2.外源化学物的生物转化过程 (1) 第一相反应(phase Ⅰ biotransformation) Ⅰ相反应(phase I biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团,如-OH、-NH2、-SH、-COOH等,水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。 氧化(oxidation) 还原(reduction) 水解(hydrolysis) 毒性改变(升高或降低),极性↑ 类型 (2) 第二相反应(phase Ⅱ biotransformation) 类型:结合反应(conjugation reaction ) 水溶性↑,易排泄 Ⅱ相反应(phase Ⅱ biotransformation )指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。内源性辅因子需要经生物合成来提供。 除乙酰基和甲基结合反应外,其他Ⅱ相反应都使外源化学物的水溶性显著增加,促进其排泄。 4.外源化学物生物转化的第Ⅰ相反应类型 5.外源化学物生物转化的第Ⅱ相反应类型 终毒物(ultimate toxicant) 是指外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终毒物是外源化学物引起毒作用的关键。 6.外源化学物代谢活化产物——终毒物 一、外源化学物本身就是终毒物,如强酸,强碱,尼古丁, 氨基糖苷类,环氧乙烷,异氰酸甲酯,重金属离子, 氰化氢,一氧化碳和蛇毒等。 二、外源化学物本身相对无毒性,经体内的代谢活化后, 毒性增强,转为终毒物(亲电子剂、自由基、亲核剂、 氧化还原产物)。 三、外源化学物经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生, 如氧自由基爆发,脂质过氧化物大量蓄积等。 生物解毒又称代谢解毒(metabolic detoxification), 是指外源化学物经生物转化形成毒性低而易于排泄的 代谢产物。 生物转化对大部分外源化学物起代谢解毒作用, 因此一般将催化生物转化Ⅰ相反应和Ⅱ相反应得酶 统称为解毒酶类(detoxification enzymes)。 对某些化学物来说,解毒代谢可与活化代谢竞争。 解毒可通过多种途径进行,依赖于毒物的化学性质。 7. 生物解毒 (1) 无功能基团毒物的解毒 (2) 亲电子剂的解毒 自由基的解毒 亲核剂的解毒 蛋白毒素的解毒 胞内或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。 在蛇毒中发现的几种毒素(如a,β-环蛇毒素,永良部海蛇毒 素(erabutoxin),磷酯酶)中含有分子内二硫键,这些二硫键 是其保
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