抗生素生物合成原理及应用.pptxVIP

抗生素生物合成原理及应用抗生素的分类根据抗生素的来源分放线菌：占目前发现的抗生素的2/3。真菌：主要包括青霉菌和头孢菌素。细菌：多粘杆菌，枯草杆菌，芽孢杆菌产生的粘多菌素动植物：蒜中的蒜素，动物脏器中的鱼素（ekmolin)根据作用谱分:广谱抗生素：如氨苄青霉素，可抑制G-G+细菌抗G+菌的抗生素：如青霉素抗G-菌的抗生素：如链霉素抗真菌的抗生素：如制霉菌素抗病毒的抗生素：如四环类抗生素抗癌抗生素：如阿霉素（Adriamycin)按照作用机制分类抑制细胞壁合成的抗生素影响细胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素C——抑制细菌细胞壁的合成 —— N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物磷霉素→?-内酰胺类 ↓环丝氨酸↗ ↘万古霉素 ↓杆菌肽 ↓胞浆内 胞浆膜 细胞膜外——影响胞浆膜通透性——氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→ 通过离子吸附作用→ 与G- 菌胞浆膜磷脂结合→ 与真菌胞浆膜固醇类物质结合→ 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成—— 抑制核酸合成 ——喹诺酮类 抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓—— 影响蛋白合成 ——氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程四环素类→ 通过与 30S 核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类抗生素品种从化学结构类别包括：β-内酰胺类（肽类）：青霉素、头孢菌素环肽类（肽类）： 杆菌肽、环丝氨酸；糖肽类（肽类）： 万古霉素、博莱霉素；多肽类（肽类）： 多粘菌素、放线菌素D；氨基糖苷类（糖类衍生物）： 链霉素、卡那霉素、庆大霉素大环内酯类： 红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素四环类： 四环素、金霉素、土霉素；多烯大环类： 两性霉素B、制霉菌素、杀假丝菌素；核苷类： 阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、日光霉素；抗生素品种从化学结构类别包括（续）：聚醚类：盐霉素、莫能霉素；（兽药）蒽环类： 柔红霉素、阿克拉霉素；醌类： 丝裂霉素C；甾体类： 羧链孢酸；安莎类： 利福霉素；其他： 灰黄霉素、新生霉素、林可霉素、磷霉素、氯霉素、赤霉素、有效霉素（井岗霉素）。链霉素多粘菌素制霉菌素红菌素四环素嘌呤霉素莫能霉素柔红霉素次级代谢产物的生物合成途径乙酸途径（acetate pathway）莽草酸途径（shikimate pathway）甲羟戊酸途径（mevalonate pathway）磷酸脱氧木糖途径（deoxyxylulose phosphate pathway）乙酸途径单元：乙酰辅酶A来源：糖酵解酚类、前列腺素类、大环内脂类、脂肪酸类Erythromycin BiosynthesisRifamycin biosynthesisTetracycline biosynthesis莽草酸途径（shikimate pathway）初级代谢初级代谢与次级代谢Folate biosynthesis甲羟戊酸途径磷酸脱氧木糖途径甲羟戊酸途径常见天然产物的构造单元C1单元：L-甲硫氨酸，OCH2OC2单元：乙酰辅酶A，丙二酸单酰辅酶AC3单元：？？C5单元：甲羟戊酸、磷酸脱氧木糖C6C3单元：L-络氨酸、L-苯丙氨酸（有时C6C2，C6C1，C6C2N等为C6C3修饰后的单元）吲哚C2N单元：L-色氨酸脱羧C4N单元：L-鸟氨酸脱羧脱氨C5N单元：L-赖氨酸脱羧脱氨C1C2C5C6C3C6C2NC4NC5N吲哚C2N吲哚C2N+C5+C1组装机制天然产物由一系列酶催化产生烃化反应：亲核取代，亲电加成迁移反应：Wagner-meerwein重排C-C键形成：羟醛反应（aldol reaction）和克莱森反应（Claisen reaction）希夫碱的形成以及曼尼希反应转氨基反应脱羧反应氧化还原反应糖基化反应1. 烃化反应：亲核取代L-蛋氨酸S-腺苷甲硫氨酸S-adenosylmethionineSAMSAM作用下的O-烃化及N-烃化优良的离去基团SAM作用下的C-烃化DMAPP作用下的氧烃化焦磷酸是优良的离去基团1. 烃化反应：亲电加成分子内和分子间的加成IPPGPP碳正离子产生过程碳正离子的脱去过程迁移反应：Wagner-meerwein重排1,2氢迁移，甲基迁移，烃基迁移羟醛缩合和克莱森反应Claisen缩合产物羟醛型产物生物合成中辅酶A的参与共振降低a氢酸性Aldol reactionReverse aldol and reverse Claisen希夫