F物结构确证研究的技术要求与案例分析文件材料.ppt

化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析 ;目录;2.结构确证研究的基本方法;3.结构确证研究的主要内容;骨架（平面）结构 例：氟吗西尼;骨架（平面）结构的研究方法:;  构 型： 几何构型: 双键、环状化合物，常用顺－反（cis－trans）或Z－E表示 例：西尼地平 （±）-3-（2-甲氧基乙基）-5-[3-苯基-2（E）-丙烯基]-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲酸酯; 例：拉米夫定 (2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮;几何构型的研究：; g. 其他方法 对照品法——根据对照品的构型推定 化学关联法——利用合成工艺分析 例如， 左旋西替利嗪的构型确证： 手性柱色谱定位（与对照品对比)、 比旋度数据、光学纯度分析 ;晶型的研究:;晶型的研究:;无对照品和文献报道： 考察不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）制备样品的熔点、红外光谱、粉末X－射线衍射等; 有对照品: 对比自制药物与已上市药物的熔点、红外光谱图、粉末X－射线衍射图谱等; 有文献报道: 对文献资料进行分析，选取能够准确反映产品晶型的测试项目; ;结晶水/结晶溶剂的研究:;结晶水/结晶溶剂的研究:; 创新药： 在干燥失重、水分测定研究的基础上，通过热分析、元素分析等确证样品分子中结晶水/结晶溶剂的数量; 已上市的药品： 采取合适的分析方法对样品进行分析，以确证其结晶水/结晶溶剂的情况与已上市产品一致;;小结：; ① 对测试样品和对照样品的要求：;注意点： 仿制药物：相关物质大于或等于0.1%，要进行结构确证（注意响应因子） 创新药物：除了与仿制药物一样之外，尽可能多的罗列所有可能杂质，要与中间体关联，特别注意手性问题！; 对照品: a. 合法来源证明 购得的标准品(已有国家标准的药品) 市售原料药 市售制剂中提取得到的原料药 从正规试剂公司购得的试剂等 （有的申报资料中，未选择上市原料药或其他合法对照品，而是采用自己单位精制的产品，这种“自身”对照的数据和图谱对于结构确证没有任何帮助。 ） ; b. 精制方法： 对于用于晶型、结晶水等信息确证的对照品，不应采用处理后原料药或制剂中提取物作为对照品，因为原料药和制剂在不同溶媒处理后，会对样品真实的晶型和结晶水产生影响，造成误判。 c. 纯度检查： 对照品的纯度检查：申报资料中应提供对照品的纯度检查结果。一般来说，对照品纯度应不低于精制品纯度，以保证对照品对药物结构确证的支持力度。;4. 结构确证研究的一般要求;②对图谱、数据的要求;(二) 对不同类别药品结构确证的要求;① 未在国内外上市销售的原料药;② 已在国外上市销售但尚未在国内销售的原料药或已有国家标准的原料药; a. 有合格对照品的化合物： 提供测试样品和对照品在完全相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据，完成所需的各项目测试，若二者完全相同，并对重要的波谱讯号和测试数据进行了正确解析，即可得出二者化学结构一致的结论。 ; b. 有详细文献数据的化合物： 可对结构确证研究的内容、方法提供线索，并为解析提供参考，但是不能作为结构确证研究的充分证据，仍需要进行较为详尽的图谱解析和综合解析。 ; c. 无对照品和文献数据的化合物： 除了目标化合物的结构外，缺乏其他支持性资料，因此原则上应按全新化学单体要求进行全面的研究，提供充分的试验图谱和数据，可结合其它研究工作（例如合成工艺路线的确定）以进一步推论化合物的结构。 ;(三) 对特殊化学结构药品结构确证的要求 ;1. 立体异构体药物; 手性药物----绝对构型和相对构型 a. 单一对映体----绝对构型 比旋度测定 手性柱色谱 (手性HPLC和GC) 核磁共振 单晶X-衍射 圆二色谱 旋光光谱; b. 消旋体----有多个手性中心时要求确定相对构型; c.