抗肿瘤药物申请报告.pdfVIP

课题简介 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使 血液系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿 瘤90%以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无 反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学 家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。当今抗肿瘤药物的发展战略有以 下特点：①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找 活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用靶点（酶、受体、基因）； ④大规模快速筛选；⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅 助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。 本课题组从土壤中筛选出一株链霉菌,命名为山东链霉菌,该链霉菌所产一种 三稀抗生素通过提取、分离和纯化，并进行结构测定发现其一种新型的抗生素， 结构与褔司曲星类似物相似，其具有强烈的抗肿瘤和抗真菌作用。福司曲星对白 血病、肺癌、和卵巢癌等肿瘤细胞具有活性（白 血病细胞 L1210， IC50=0.46mM)，体内也表现出好的抗肿瘤疗效。 一般认为 FST的抗肿瘤活性 来自于对蛋白磷酸酶PP2A(IC50=1.5nM)和PP4(IC50=3nM)的选择性抑制。 国外近期完成了福司曲星的临床I期研究，其结果理想 -Inves NewDrugs2004 22(2):159。但由于其化合物在体内外的不稳定性及福司曲星材料来源困难而导 致临床研究中断，因此开发新型稳定的福司曲星类似物具有重要的实践和理论意 义。本项目所提取的抗生素，目前通过抗肿瘤试验，发现对于小鼠腹水瘤细胞、 白血病、黑色素瘤和卵巢癌等肿瘤细胞等都具有很好的抑制效果。其中半致死浓 度达到2-5ug/L，并且小鼠体内试验并没有表现出对对小鼠的毒副作用，而且表 现出相对对热和光的稳定性，因此本项目对于新兴抗肿瘤的开发具有重大意义。 本课题将继续在抗生素对于肿瘤细胞的作用机理、抗生素的用药浓度以及对于动 物体内肿瘤细胞的抑制和毒理学试验做进一步研究。 一、课题主要研究技术的国内外发展现状与趋势： 肿瘤严重危害人类的健康，寻找治疗肿瘤的有效药物是从事药物研发的科学 家们的一个重要任务 从抗生素首次发现至今几十年的研究发展中，人们逐渐发 现部分抗生素具有抗肿瘤活性，这些抗生素被称之为抗肿瘤抗生素根据其结构的 不同，将之分为烯二炔类糖肽类蒽环类大环内脂类苯并二吡咯类喹喔啉类等，其 中很多已应用于临床，如丝裂霉素、阿霉素、博莱霉素、柔红霉素等，但是往往 会存在耐药性以及毒副作用等方面的问题，因此寻求更高效安全的抗肿瘤抗生素 仍然是一项十分艰巨的任务 。未来抗肿瘤抗生素的研究趋势主要包括: 现有抗 肿瘤抗生素及其类似物的结构改造微生物中新抗肿瘤活性物质的筛选针肿瘤相 关靶点的抗肿瘤抗生素的制备以及与多药耐药抑制剂或其他抗肿瘤药物的协同 治疗等。 福司曲星极其类似物是近年来抗癌药物研究中的明星分子瞬。福司曲星及其 类似物PD113270和PDI13271是1953年从巴西采集的土壤标本中的一种未知 放线菌的发酵液中被首次分离得到的,属于天然内酷类化合物。1987年美国 Scripps研究所的o.L.Boge:教授确定了福司曲星的结构和绝对构型。它具有一 个a, β一不饱和毗喃酮、13个碳的侧链,侧链上有一组顺、顺、反三烯共扼体 系和一个孤立的反式双键,有4个轻基取代,其中一个被磷酸化。分子中共有4个 手性中心。 福司曲星及其类似物已被证明能通过更有效和有选择性地抑制蛋白磷酸酶 1(PPI),ZA(PPZA),4(PP4)抑制有丝分裂起始阶段(Ieso=45林M,1.snM,3咖)。值 得注意的是，福司曲星是迄今为止选择性最高的蛋白磷酸酶抑制剂，对 4 PPZA/PP4选择性与PP1相比为10 倍。此外，福司曲星通过还原叶酸载体系 统被运到肿瘤细胞,这也有助于其选择性的抗肿瘤特性。随着以DNA拓扑异构酶 为靶点的抗癌药在临床广泛应用并取得较好疗效,人们对这类药物抗瘤作用的研 究越来越多，证实这些化合物具有广谱的抗癌和抗真菌活性，其中又以福司曲星 的生物活性最为显著。大量实验证实它对白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌细胞等 均有很强的抑制作用。体外研究证实，福司曲星对小鼠白血病L121O、HCT一 8(人类直肠腺癌)、肺癌、乳腺癌、卵巢癌细胞株有抑制作用。体内实验表明， 福司曲星对L1210 白血病小鼠具有一定的治疗作用。 日本学者曾经从链霉菌中分离