全新药物设计系统博士论文分析.docxVIP

摘要随着 X 射线晶体衍射以及多维核磁共振等实验技术的进步，越来越多的疾病 相关生物大分子的结构得以测定。基于结构的药物设计方法已成为药物设计领域 中的常用方法。基于结构的药物设计主要分为虚拟筛选和全新设计两个方向。虽 然从理论上说，全新设计方法不依赖于化合物库，更容易设计出具有化学多样性 和高生物活性的分子，但与近二十年来虚拟筛选方法所获得的巨大成功相比，全 新设计方向的进展乏善可陈。主要原因在于全新药物设计方法给出的分子难于合 成，而且即使可以合成，合成的时间和经济代价也往往比虚拟筛选策略仅需要购 买分子要高，使得无法进行大规模的实验测试。这两个原因给全新药物设计方法 进入实用阶段带来很大困难。本论文构建了一个完整的全新药物设计系统，该系统可以完成全新药物设计 的全过程，包括：蛋白质结合位点探测、可药性分析、全新分子设计、结合能预 测、后筛选以及化合物合成分析，同时解决了全新药物设计领域中设计化合物可 合成性差和成功率低的两个主要困难。该系统在亲环素 A 抑制剂研究中成功地 设计得到了全新药物设计方法迄今为止有报道的活性最高的分子，证实了该系统 的有效性和实用性。随着全新药物设计方法的发展，将会逐渐成为基于结构药物 设计的首选方法。论文工作主要分以下六个部分：1、开发了一个蛋白质配体结合位点探测程序 Cavity。提出了一种新的 蛋白质配结合位点几何探测法“球擦除法”进行初步探测，在此基础上利用一种新 的基于格点的算法，即“收缩、扩张”算法来更为精确的定义结合位点边界。根据 配体结合部位的几何、物理化学属性，定义了有较明确物理意义的“CavityScore”， 用以衡量配体结合位点结合能力的强弱，并得到一条线性方程，可以用于预测配 体与结合位点作用可能达到的最大结合能力。对排名前三的结果预测准确率分别 为 86％，92％，97％，在精度和准确率上都优于现有的探测程序。2、在本实验室早年开发的全新药物设计程序 LigBuilderV1.2 基础上， 发展了 LigBuilderV2.0 版本。采用了三种新的全新药物设计策略，即探索模式，集合生长模式和集合连接模式。探索模式是 LigBuilderV2.0 的核心算法，通过自 动提取生长起始种子并进化种子库，然后以之为基础进行多轮设计，完全避免了 以往的全新设计方法中，依赖于人工给定起始种子而使得设计分子的新颖性和多 样性受到限制的问题，可以说是严格意义上的从头设计方法。集合生长模式可以 用于优化先导化合物，集合连接模式能够将多个小片段连接形成新的分子。所发 展的集合连接模式具有远超以往分子片段连接算法的计算效率，使得多片段的连 接也变得可行。结合 LigBuilderV2.0 中的片段提取功能，这两种模式都可以进行 仿制设计，特别是集合连接模式，能够有效的设计与已知抑制剂有类似相互作用 模式，同时具有新骨架结构的分子，因此它也是一种新颖的药物仿制策略。3、在本实验室已发展的蛋白质-配体打分函数 Score2.0 和 Score3.0 基础 上，发展了新一代的蛋白质-配体经验打分函数 Score4.0。氢键是蛋白受体与配 体特异性相互作用最重要的因素之一，氢键的本质是质子与孤对电子间的静电作 用，但当前打分函数中对氢键的计算往往忽略了孤对电子的方向问题。Score4 不但对氢原子进行精细的重新装配，而且也考虑到孤对电子的方向，同时还能处 理氢键簇并构建水桥，能够对氢键进行较为精确的计算。此外，根据分子结合的 锁钥模型，如果存在良好的蛋白-配体相互作用，其间也应该具备较好的几何互 补性。为此本文定义了结构匹配分，通过计算配体分子在结合位点附近的可运动 空间大小，衡量两者间的几何互补性，并将这个参数加入到打分函数的计算中。 在以 210 个蛋白为测试集的计算中，Score4 的预测相关系数 R 为 0.694，标准差 为 1.61，优于现有的打分方法。4、在 LigBuilderV2.0 中发展了一个内置的同步式可合成性分析模块。 设计分子的可合成性是制约全新药物设计方法的关键瓶颈之一，全新药物设计方 法产生的分子往往较为复杂而难于合成，无法进行下一步的实验，而使设计结果 变得毫无意义。因此本文发展了基于数据库搜索和特征反应结构匹配的逆向合成 分析方法，同时构建了一个可扩充的有机合成反应数据库以及反应原料数据库。 为了适应全新药物设计方法高通量的特性，本文运用了可进化的哈希链表等方法 加快计算速度，第一次在全新药物设计算法中实现了同步的合成路径分析。5、在 LigBuilderV2.0 中发展了后筛选模块对所设计的分子进行后筛选。对于全新药物设计方法来说，由于合成的高代价，对于挑选分子的成功率有非常 高的要求。后筛选模块能够将设计结果中可靠性较低的结果剔除掉，再对分子进 行综合排序