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S100A9在肿瘤中的研究进展 【摘要】 自S100 蛋白家族发现以来，其与多种疾病的关系逐渐明确，S100 蛋白参与了阿尔茨海默症、肿瘤及各种急慢性炎症等疾病的发展，其在人体内具有重要的生物学作用。钙结合蛋白S100A9 是S100 蛋白家族的重要成员，广泛分布于人体上皮组织中，其生理作用以免疫作用为主，但是近年来临床研究发现，钙结合蛋白S100A9 与多种恶性肿瘤存在极为密切的联系，而进一步探究其与恶性肿瘤的关系有助于发现新的肿瘤治疗方法。为此，下文对S100A9在肿瘤中的研究进展进行了综述分析。 【关键词】 钙结合蛋白S100A9；恶性肿瘤；生物学作用；研究进展 S100 蛋白家族成员重多，钙结合蛋白S100A9的首次分离来自于恶性肿瘤，而其与恶性肿瘤的关系也受到了临床领域的关注，越来越多的证据指明S100A9参与了肿瘤细胞生长分化、生长抑制、诱导细胞凋亡等过程，并调节了相对应的炎症反应和修复过程，S100A9的细胞调节作用与癌症发生、进展及侵袭作用存在确切的关联。当前，关于S100A9临床研究逐渐增多，探明其在肿瘤中的生物学作用，可为对癌症的诊断、预测、治疗和预后评估提供确切的依据，并有助于发现癌症靶向分子治疗的新靶点。 1 S100A9 及S100 蛋白概述 S100 蛋白家族是一个巨大的钙结合蛋白家族，于1965 年首次从牛的大脑组织中分离出来，经过数十年的研究，其具体种类和生物学作用逐渐明确。S100 蛋白家族的生物学作用十分复杂，人体内分布也较为广泛，当时其特异性较强，主要表现在钙离子亲和力方面。S100 蛋白具有钙离子感受器样作用，但是分子量200 ～ 500 kD才可结合，进而发挥其细胞内、外的生物学效应。S100A9是S100 蛋白同属的神经系统特异性蛋白混合物，是该家族的重要类型，常与 S100A8 以钙离子依赖性方式形成同（异）二聚体（四聚体），可抑制酪蛋白激酶的活性。目前，已知S100A9编码基因定位于人 1 号染色体 q21 区域，其与钙离子结合能力受pH值影响，但是偏酸性环境下不能结合（pH＜6.0 ）。随着S100 蛋白家族研究的逐渐深入，其细胞内及细胞外生物学效应逐渐被发现，已知其参与了人体多个分子生物过程，但是S100A9编码基因定位区域染色体缺失、易位、重叠等基因突变风险较高，稳定较差，与肿瘤的发生、发展存在一定联系[1]。 2 S100A9的生物学作用 2.1 S100A9的疫反应和炎症修复作用 S100A9可调节蛋白质－蛋白质的靶分子的活性，而产生细胞内、外的生物学效应，其在人体内主要活性形式为：与 S100A8结合成异二聚体，进而暴露钙黏环疏水表面，与靶蛋白相结合，发挥调解质内钙离子浓度作用。具体分析S100A9的生物学作用，与吞噬细胞穿越内皮细胞层、中性粒细胞表达/分泌过程密切相关，即其参与了人体的免疫反应和炎症修复，因此S100A9为重要的炎性介质，属于免疫原蛋白。 2.2S100A9在肿瘤中的生物学作用 S100A9 在人体内的分布及其生物学作用极为广泛，生理状态下口腔、咽喉、食管、胃肠道、子宫、卵巢等组织的上皮细胞中均可见S100A9表达，但是在病理条件下S100A9更为明显，例如鼻息肉、内翻型乳头状瘤、膀胱移行细胞癌、肺鳞/腺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌等病灶组织。近年来，S100A9的生物学作用与癌症的联系逐渐明确，科学家在早期分化骨髓细胞和体内循环粒/单核细胞中发现S100A9表达阳性，且呈高表达状态，进一步分析发现S100A9基因编码区已经发生了易位、重叠等多种形式染色体重排或基因重组，并参与了上皮细胞异常分化，而其抑制肿瘤细胞生长、诱导凋亡的免疫和炎症修复作用则无法表达，提示S100A9的基因编码区稳定性较差，其染色体重排、基因重组及突变是癌症的一种危险信号[2]。近年来，遗传生物学和肿瘤前沿研究发现，恶性肿瘤患者肿瘤上皮组织中的S100A9，与其它基因构成表皮分化复合物，并参与肿瘤形成与发展，其异常表达与肿瘤进展关系密切[3]。临床文献研究显示，S100A9 的上调表达可产生促癌作用，在未分化腺癌中尤为明显，可促进多种癌症的肿瘤的发生、进展、侵袭和转移，鼻咽癌、乳腺癌、甲状腺癌、消化道恶性肿瘤等上皮组织间质中S100A9 的上调表达较高[4]。S100A9下调表达的生物学作用为抑癌作用，具体表现为促进癌细胞凋亡，抑制其生长/增殖，但是该作用较为有限，仅在部分鳞状细胞癌和喉头癌中存在，在食管/宫颈鳞癌中下调表达明显。随着S100A9 研究的逐渐深入，其与多种恶性肿瘤的关系逐渐明确，其可作为恶性肿瘤的危险信号，同时也直接参与了恶性肿瘤发生、发展、侵袭、转移的各个阶段[5]。 3 S100A9 在不同肿瘤中的表达 3.1非小细胞肺腺癌 S100A9首次分离后，其与恶性