修饰释放剂型的药物动力学及临床评价-财团法人医药品查验中心.PDF

歐盟 「修飾釋放劑型的藥物動力學及臨床評估 」審查考量 官玫仙 1 前言 歐盟於 2015 年6月發表修飾釋放劑型 (modified release dosage forms)的藥 物動力學及臨床評估指引。該指引針對修飾釋放劑型及穿皮劑型的療效、安全、 生物藥劑學及藥物動力學人體試驗，提出更明確的設計、執行及評估的指導原 則。 修飾釋放劑型是指在相同投與方式下，其活性成分之釋放速率及或位置與/ 立即釋放劑型不相同的 製劑。包含口服、肌內及皮下投與 、及 穿皮的修飾釋放 劑 型 ，茲分別定義如下 ：  延長釋放劑型 (Prolonged release dosage forms) ：相較 於相同路徑投與的 立 即釋放製劑 ，較為 持久釋出的修飾釋放劑型 。  延遲釋放劑型 (Delayed release dosage form) ：投與劑量或使用後，其活性 成分的釋出被延遲一段期間。但後續的釋出則 與立即釋放製劑相似。  多相釋放劑型 (Multiphasic release dosage forms) ： −雙相 式釋放 (Biphasic Release) ：為了在服藥後可立刻提供 一個具療效的藥 品濃度 (therapeutic drug level) ，第一相藥品釋出是 快速釋出的劑量部 分；而第二相為持久釋出相則是提供可維持有效療效濃度所須的劑量部， 分。 − 搏動式釋放 (Pulsatile Release) ：在一定時間間隔內提供突發式的藥品釋 出。  多單元 (Multiple-unit) 製劑：含有多數單元的製劑 ，像是 將含有控制釋放 賦形劑的微粒 (pellets or beads) 置入明膠膠囊中 ，或壓製成錠劑 。  單一單元 (Single-unit) 製劑 ：僅含有一個單元，像是 滲透壓式的錠劑 (osmotic tablet) 。  肌內 皮下長效製劑/ (Intramuscular/subcutaneous depot formulations) ：長效 注射劑通常為皮下或肌內投與的產品，且可在一個時間區間 (time interval) 內持續地釋出其活性成分。皮下長效製劑包含植入錠 (implants) 。 1 財團法人醫藥查驗中心藥劑科技組 RegMed 2015 Vol. 60 1  穿皮藥物傳輸系統 (Transdermal drug delivery systems (TDDS)) ：TDDS或 穿皮貼片是具不同大小且包含一個或多個活性成分的藥物製劑，可 經由使 用在完整皮膚 上而有全身性的可用 率 (systemic availability) 。 適用範圍 以下就 NCE (new chemical entity) 修飾釋放劑型 、與已核准製劑 例如：立( 即釋放製劑 ) 具不同釋放速率的修飾釋放 製劑、以及市售修飾釋放劑型的 學名藥 包括( 延長釋放或延遲釋放學名藥)所須 提供的生體相等性試驗 提出說明 。 一、 NCE修飾釋放劑型 (一) NCE口服修飾釋放劑型所需的藥物動力學試驗 若一 NCE 以修飾釋放製劑提出新藥申請 ，則 需要提供完整的藥物動力學資 料。而修飾釋放製劑之生物藥劑學表現的影響因子試驗 ，則可作為額外文件 (參 見 本文後續 「修飾釋放製劑之功能表現的影響因子 」與 「其他考量」單元 ) 。於 臨床發展時期 ，建議應及早執行修飾釋放製劑的藥物動力學試驗 ，以避免重複的 試驗 例如：( 給藥時間與劑量依存性 (time and dose dependency)) 。在早 期的臨床 一期試驗 例如：( 首次應用於人體的試驗 (first in human study)) ，通常使用口服 液劑或立即釋放製劑來執行，以利獲得基礎的藥物動力學特性 例如：(