[医药卫生]第十三章 新药设计与开发新.pptVIP

第十三章　新药设计与开发  Drug Design and Discovery 新药的定义 在药物化学中，第一次用作药物的新的化学实体（New Chemical Entity）（ NCE ） NCE现使用的有近4000个化学药物，每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓 随着药物数量的增加 对治疗要求的提高 新药研究和开发的关键在于发现NCE 新活性物质（NCE）数量：1994-2004 新药研究和开发的特点 过程比较复杂，存在着多个学科之间的交叉和相互作用 新药研究和开发的特点 新药的研究开发是一个周期长,投资大,风险高的项目 一种新药的成功上市,约需10-15年,筛选1.5-2万种化合物,耗资3-5亿美元. 但是新药的利润也是相当可观的 ，辉瑞公司的畅销药物阿托伐他汀钙（立普妥） ，研发始于20世纪80年代末期，其上市于1996年，耗资6亿美元，1997年一举创造了8.65亿美元的神话，2005年销售额达121.87亿美元，名副其实的成为超级巨无霸。但与之同为HMG-CoA还原酶抑制剂的西立伐他汀命运却与之截然相反 制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程 药物开发投入加大 重磅炸弹药物销售Top10（2003年） 新药研究和开发的过程 药物的研究和开发大致可以分为两个阶段：研究阶段和开发阶段。这两个阶段在技术研究方面有很多的重叠，但仍各有侧重。研究阶段强调学术和技术意义，开发阶段则强调市场价值和经济意义。 新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子，也称为新化学实体并通过研究，使其尽可能成为上市药物； 新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。 新药的研究 新药的研究实际上是新药发现的过程。 通常新药的发现分为四个主要的阶段：靶分子的确定和选择，靶分子的优化，先导化合物的发现和先导化合物的优化。 靶分子的确定和选择 靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作， 影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。 近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。 靶分子的优化 靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。 通过研究要弄清楚酶(或受体)和配基结合后产生功能的强度和持续时间，以及激动剂和桔抗剂之间的活性差别。 靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以研究这些靶分子(多为酶或蛋白)的x—射线单晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。 先导化合物的寻找和发现 先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活性的化合物，可进—步优化而得到供临床位用的药物。 先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识的基础上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有较高亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。 先导化合物的优化 先导化合物的优化是在确定先导化合物后所展开的进一步研究， 对于先导化合物，不仅要求其具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有较好的生物利用度、化学稳定性以及对代谢的稳定性， 开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获得药效最佳、副作用最少的新化学实体。 新药的开发阶段 新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化之间的重要过程。 这一阶段主要分为两个部分：前期开发和后期开发。 前期开发 工业化制备及工艺研究 临床前的药物评价 向药品评审部门提出申请 选择性的I期临床研究和早期的II期临床研究 后期开发 后期开发研究的主要内容是新药的临床研究 通常在我国临床研究分I-Ⅲ期，各期研究所解决的问题不同。 I期临床研究是在健康志愿者身上进行的临床试验，主要是进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的药代动力学研究，而不对其疗效进行评价。 Ⅱ期临床研究是在病人身上进行的临床试验，主要是确定试验药品的药效学作用性。 Ⅲ期临床研究是通过随机、双盲对照试验的方法，扩大新药的药效研究的临床试验。 新药研究和开发中的几个关键性问题 药物合成及工艺研究 药品质量和质量标准 知识产权和专利 药物的命名 药物合成及工艺研究 新药研究和开发中，化学合成工作是重要的内容之一。在新药的发现初期，必须设计合适的合成路线来合成化合物以供药理学筛选，在药物进入临床前和临床研究阶段时，需要提供实验用样品，同时还必须进行工艺研究和工艺优化，为工业化大生产做好过渡准备。 工艺研究的根本原则是：以最小的消耗，获得最大的效益，但产生最少的污染。 药物台成及工艺研究 药品质量和质量标准 新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准。评定药物质量主要须考