免疫活化抗体药品研发-财团法人医药品查验中心.PDFVIP

免疫活化抗體藥品研發 —選擇首次人體試驗起始劑量之考量重點 簡文斌 1 前言 近年來伴隨著生物與基因工程製藥技術的進步，及由於小分子藥品 進步發展空間有 限 ，生物製劑藥品逐漸成為藥品研發的 主流，而單株抗體藥品的發展更是蓬勃 。此類藥 品治療領域從癌症治療到免疫系統疾病，應用範圍相當廣泛。然而生物製劑藥品因分子 量大且結構複雜，尤其藥品的 特性及作用機制具有物種專一性，如何由臨床前體外與動 物療效、安全性試驗結果 ，合理地推估首次 人體(first in human ：FIH)安全起始劑量 ，一 直是醫藥先進國家高度關注與討論的議題。 而過去發生的數 起事件 ，其中包括最有名在 英國發生的 TGN1412 (CD28 superagonist antibody)引發細胞激 素風暴(cytokine storm)事 件 ，造成六位志願接受抗體的健康受試者全都進入了加護病房 ；到近期在法國發生的 BIA 10-2474 [fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor]事件 ，造成一人死亡 、五人住院 的悲劇 更加深， 此方面安全性的考量。綜觀這些歷史事件雖然， 藥品在進入臨床試驗前 ， 皆執行 了許多臨床前藥理與毒理試驗 ，為何開發藥廠仍 無法由已執行的臨床前療效與安 全性數據 ，精確地推估出安全且合理的首次人體使用劑量或重覆給藥劑量呢?其執行之 臨床前試驗是否仍有不足之處或者評估有誤 ，而造成規劃之臨床試驗 無法達到保護受試 者 安全之目的 ？ 自 2006 年TGN1412 細胞激 素風暴事件發生以後 ，至今11 年來，各醫藥 先進國家 研究人員與法規單位 ，無不致力於回溯分析該藥品研發的整個過程 ，包括 執行了那些臨 床前試驗 ，及其臨床試驗的設計， 以探討此事件發生的可能原因。所 獲得的部分結論 ， 除了因為 此藥品在當時為新作用機轉外雖然有( 相同作用機轉藥品，但都仍在臨床試驗 階段) ，另外亦認為是 抗體藥品的作用機轉若為直接活化免疫系統 ，其發生非預期不良 反應的風險 將較其他類的 抗體藥品高出許多。後續相關的藥品 包括， CD antigen blockers 藥品例如( ：Tositumomab [anti-CD20] 、Rituximab [anti-CD20] 、Alemtuzumab [anti-CD52]) ， 由於 直接與淋巴球上特定CD 抗原結合，因此即便是人類化之單株抗體，發生輸注反應 的比例仍相當 地高 。此類藥品臨床 上常見之 非預期不良輸注反應 症狀往往不具特異性， 亦無法事先預測是否會發生 或? 哪 些的 病患較易發生 ?輸注反應可能發生的部位 分布相 當廣 ，症狀從較輕微的體表皮膚疹、打噴嚏，到頭痛 、四肢麻、抽筋等中度症狀，最嚴 重的 症狀可能造成受試者器官損傷甚至 死亡，且此類不良反應常在短時間內就可能發生。 1 財團法人醫藥品查驗中心新藥科技組 RegMed 2017 Vol. 82 1 因此臨床試驗 通常採用事前預防性給藥例如( ：抗組織胺的方式) [1] 。 本文先就TGN1412 抗體藥品開發過程中所執行之臨床前藥理與毒理試驗資料， 探 討當年為何無法由已獲得的藥毒理資訊 ，預防嚴重不良反應的發生 。亦引述 美國 FDA 審查員於 2016 年所發表的 文章該， 文整理 了US FDA資料庫中已 進入臨床的 抗體藥品 ， 探討以 minimal anticipated biological effect level (MABEL概念推估之起始劑量) ，進入臨 床試驗後的合適性 ，以及那些數據為MABEL評估概念之重要因子 。另外 ，亦介紹現今 美國、歐盟及日本對於 生物製劑藥品，首次人體臨床試驗 起始劑量之法規要求 。本文最 後 將整合上述資訊 ，提出 CDE藥毒理小組對於此類高風險抗體藥品 ，以MABEL 推估 安全合理的首次人體起始劑量之審查考量重點 ，此原則亦適用於非免疫活化作用之抗體 藥品 。希望藉由本文的說明 ，有助於國內抗體藥品開發業者決定合理安全的首次人體起