lmna基因突变致家族性扩张型心肌病演示幻灯片.pptVIP

* * LMNA基因突变致家族性扩张型心肌病 中山二院心内科 王景峰 袁沃亮 前言 家族性扩张型心肌病（familial dilated cardiomyopathy，FDC)，定义为至少有2个有紧密血缘关系的家庭成员有DCM 。 FDC的病例在逐步增加，目前占DCM的比例约为20-50％。 Burkett EL, Hershberger RE. Clinical and genetic issues in familial dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2005;45:969-81 前言—FDC的遗传方式 常染色体显性遗传(autosomal dominant，AD)，目前至少16个基因被发现可引起FDC； 占FDC90％以上 X染色体伴性遗传（X-linked ）：主要见于DMD/BMD(肌营养不良)； 常染色体隐性遗传(autosomal recessive，AR)：很少 最常见的是编码β-肌球蛋白重链的MYH7基因以及编码 lamin A/C蛋白的LMNA基因 前 言 ■ 2005年3月发现一名扩张型心肌病合并心房纤颤及Ⅲ度房室传导阻滞的患者，其伴有肢带型肌营养不良（LGMD）； ■家族中有多名类似的肌病患者，合并心脏损害， 是一个家族性扩张型心肌病的家系。 ■展开家系调查；并以LMNA基因作为候选基因进行突变的筛选检测，以阐述其分子遗传学机制。 资料与方法： 该家系共30人 4代共9名患者，目前存活的患者共5人，病史在15~38年间。 临床表现：缓慢进展的四肢无力、肌肉萎缩、肌张力减退，以肩带及盆带部明显，走路呈“鸭步”，无腓肠肌假性肥大。 实验方法 血清：心肌酶（谷草转氨酶、肌酸磷酸激酶、肌酸磷酸激酶-同功酶MB、乳酸脱氢酶、乳酸脱氢酶-同功酶1）、C反应蛋白及肌钙蛋白T。 所有成员行心电图、超声心动图检查 肌肉活检 ：4位患者及一个表型正常者 病理学方法：苏木素-伊红染色（HE 染色）、免疫组化Dystrophin染色 异常基因检测 家系中患者临床特点符合LGMD-1B的表现。 根据分子生物学的研究提示，LGMD-1B与位于1q21上的核纤层蛋白LaminA/C编码基因突变相关。 以核纤层蛋白LaminA/C作为候选基因作突变的筛选，以发现其遗传规律 结果 系谱图：先证者为Ⅲ5。该家系共四代，目前存活的共30人，有27人参与了调查，其中男性14人，女性13人；年龄0.5~72岁，平均年龄23.5±7.5岁。 临床特点 所有患者均有四肢肌无力和肌萎缩，以肩胛带和骨盆带明显，病程长者较病程短者萎缩更为明显；所有患者无关节挛缩，无腓肠肌假性肥大。 先证者为43岁男性 患者有胸闷、心悸、活动后气促等病史一年余，经心电图证实为心房颤动并Ⅲ°房室传导阻滞、室性早搏；行心脏彩超示心脏扩大。 给予安置VVI起搏器。 临床特点 先证者的大姐 （ Ⅲ 2） 和二姐（ Ⅲ 3）均有肌营养不良病史，均已发生猝死，其中二姐在医院死亡时经心电图证实为窦性停搏。 Ⅲ11、Ⅲ15及Ⅳ1有心悸 患者 Ⅲ5 Ⅲ11 Ⅲ15 Ⅳ1 年龄（岁） 43 37 28 22 肌萎缩 是 是 是 是 心肌酶 无明显异常 无明显异常 无明显异常 无明显异常 肌钙蛋白T 正常 正常 正常 正常 病理 Dystrophin(+) Dystrophin(+) 未做 Dystrophin(弱+) 心电图 房颤, Ⅲ°AVB，室早 Ⅰ°AVB，房早 快速房颤 窦性心动过速 超声心动图 心脏增大 心脏增大 未见异常 未见异常 表1 患者临床情况总结 表2 患者心肌酶及肌钙蛋白T结果 病人/项目 Ⅲ5 Ⅲ11 Ⅲ15 Ⅳ1 正常值 AST（U/L） 28 22 24 20 5－40 CK （U/L） 322 343 83 274 26－306 LDH （U/L） 175 160 118 195 108－252 CK-MB （U/L） 22 25 10 24 0－24 LDH-1 （U/L） 59 56 48 70 15－65 Hs-CRP （mg/L） 1.04 0.44 4.40 0.23 0－3.0 CTnT(ug/L) 0.08 0.06 0.1 0.08 0.01－0.1 表3 超声心动图结果 病人/项目 Ⅲ5 Ⅲ11 Ⅲ15 Ⅳ1 左房直径(mm) 38 33 29 24 室间隔厚度(mm) 9.9 7.0 7.0 7.0 左室后壁厚度(mm) 9.3 7.6 7.6 6.5 左室舒张末径(mm) 63.4 59.0 42.7 41.6 右房径(mm) 45 31 26 26 右室径(mm) 41 35 24