目前帕金森病治疗存在的问题-神经内科.ppt

目前帕金森病药物治疗存在的问题北京医院神经内科陈海波 背景 六十年代后期左旋多巴引入PD的治疗 大大改善症状 延长患者寿命，降低死亡率 左旋多巴的远期副作用----运动并发症 运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象 异动症 峰剂量异动症 双相异动症 肌张力障碍 运动并发症的发生率 问题1: 左旋多巴存在神经毒性——氧自由基对神经元的损害？ 争论1 有毒性：实验室：LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性。 无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。 争论2 有毒性： 部分研究显示，L - dopa 增加了对MPTP和6-OHDA 处理的动物模型的神经元损害。 无毒性： 部分研究结果相反，增加了神经元恢复。 争论3 无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损害。 有毒性：这不代表PD的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。 目前的结论：没有确切的证据表明LD 对 PD患者的黑质神经元具有毒性作用， 从临床看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可能， 但还不能单纯 因为这个原因而限制该药的使用。 问题2：左旋多巴使用的原则 ——细水长流，不求全效 体外实验证据： 高剂量LD100-250umol/L增加培养 的多巴胺神经元死亡。 低剂量LD50umol/L减少培养的DA 神经元死亡，增加神经元数目。 促使运动并发症发生的因素——来自临床的证据 使用大剂量LD 长期使用LD 发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生  导致运动并发症的关键—  纹状体多巴胺受体的脉冲 样刺激 纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退 间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物 多巴胺 自然 在突触内浓度恒定 对受体的刺激是持续的 生理性的 非自然 在突触内浓度呈脉冲样 受体受到的刺激是间歇性的 非生理性的 证据 间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引起了疗效减退。 L-dopa和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易引起异动症。 同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。 证据 在猴 PD 模型中， 脉冲样给予 L - dopa， 使得与异动症 的 发 生有关的基因（如Preproenkephalin和△FosB) 上调。 运动并发症的对策 寻找交叉点：取得较好疗效又 不引起异动 增加服用次数，每日剂量不变 改用控释剂型 加用其他药物，减少多巴用量 加用COMT-I 问题3：在起用LD时是否一开始就给予控释剂型？ 缘由：临床证实：在长期服用LD后出现运动波动， 改用长效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。 不应一开始就用控释剂型 （Sinemet CR；Madopar HBS） 理由： 1.改用控释剂型,需增加剂量的30%±。 2.价格昂贵。 3.没有提供额外的临床改善。 一项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有差异。 问题4：早期PD病人在出现功能损害需症状治疗是首选： 1. LD? 2.多巴胺受体激动剂? 多巴胺激动剂 多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。 激动剂优点 直接作用于受体 循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。 上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隐亭 48h) 不进行氧化代谢，不产生自由基 目前推荐在临床诊为 PD 后首先使用激动剂 培高利特 可以减少并发症的发生。 一项研 究显示，运动并发症发生率： 培高利特组治疗一年后为6.1%， 3年后为16.3% LD组治疗一年后为18.5%，3年后为32.9% Ropini