[医药卫生]仿制制剂的处方工艺研究.ppt

仿制制剂的处方工艺研究 目 录 前 言 仿制药处方工艺研究的基本思路 仿制药处方工艺研究的基本思路 基本思路2：可获得部分或全部被仿制品处方、工艺信息时？ 可获得被仿制品详细处方组成 可获得被仿制品详细制备工艺（方法、参数） 对比和验证研究 原料药质量、辅料来源、规格等能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 生产设备、关键过程控制能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 药物溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的 重要理 化参数或指标是否保持一致？ 案例分析 某药物薄膜衣片 本地化生产 【处方】微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等，同国外处方 【工艺】普通湿法制粒工艺，同国外公司 【主要问题】稳定性与国外产品存在差异 经40℃/RH75%加速6个月，三批样品有关物质增加幅度较国外产品高，1批样品杂质A达0.62%（﹥0.5%）明显高于国外产品。 【查找原因】工艺与国外产品基本一致，包衣设备不一致， 本地：普通包衣机；国外：高效包衣机 结果：干燥效果差而影响片剂水分含量，导致加速试验中杂质增加快，与国外产品稳定性出现差异。 仿制药处方工艺研究的基本思路 基本思路3： 研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现工业化生产，质量符合相应要求，工艺和质量稳定。 ★处方及制备工艺的设计和选择应充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性 ★重视工艺过程关键环节的研究，制定有效的过程控制方法 ★工艺验证及放大的研究 处方研究及案例分析 可获得被仿品详细处方 首先分析处方的合理性，如处方合理，进行对比和验证研究，确定使用； 如调整辅料用量，进行筛选优化研究。 如该处方不采用，进行详细的处方研究。 案例分析：复方巴布膏剂（申请本地化生产） 【处方工艺】辅料种类、用量，生产工艺同国外公司 【主要问题】变更了辅料的供货来源，辅料来源和质量均与 进口产品不同，未进行充分的比较和验证研究： 本品与国外产品体外透皮试验比较研究， 也没有与国外产品质量比较研究（如贴剂的特征指标： 粘附力等）。 处方研究及案例分析 在被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知 分析处方合理性，如合理，进行用量筛选优化研究； 如该处方不采用，需进行详细的处方研究； 应尽获取全面的资料，对不合理的进行改进。 案例分析：硫辛酸注射液 德国进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（60年代处方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高局部耐受性。 80年代修改处方： 乙二胺盐被氨基丁三醇盐代替，除苯甲醇，降低丙二醇用量（最终取消了丙二醇） 新处方制剂极大提高了局部耐受性； 工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气。 国内仿制产品------采用60年代已被淘汰的处方？ 处方研究及案例分析 处方组成的考察------原辅料 调研原料药的理化性质和生物学性质 理化性质、粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、热、湿、氧等的稳定性、杂质情况等； 生物学性质、药代特性、生理环境下稳定性等。 原料药的选择及质量控制 合法来源和相关证明性文件；质量可以满足制剂生产和质量控制的要求。 辅料选择的一般原则 符合药用要求；不应与主药发生不良相互作用； 根据制剂需要选择必要的辅料。 详细调研辅料理化性质外，还需注意： 已上市产品的给药途径，该给药途径下辅料的安全性？ 有无更好辅料代替？(眼科抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大。) 各给药途径下合理用量范围 用量是否超出常规？用量有无可靠依据？ 相容性：药物与辅料间，不同辅料间 注射剂原辅料的质量控制 采用已批准上市的注射途径原料药， 如采用非注射途径的，应对原料药精制并制定内控标准。 重点关注： 精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料； 精制前后的质量对比研究资料。 杂质研究《化学药品杂质研究技术指导原则》 内控标准：重点是在原标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制 必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理 选用辅料的基本原则 符合注射用要求； 在可满足需