蛋白质动态性和进化论-生命奥秘.PDFVIP

生命奥秘 现，这种复合物能够被别构抑制。通过对HSQC 图谱的分析我们发现，有两种小分子物质能与 KIX 结构域中的某个位点结合，但这些位点都不是KID结合位点。KID结合位点处的氨基酸残基 信号会受到轻微干扰，这说明这些小分子物质影响了KIX 的构象，使其不能与KID结构域结合。 虽然目前这些小分子物质还没有进入临床，但是它们的抑制常数已经达到了微摩尔级，这预示 着它们极有潜力成为药物市场中的生力军。 意识到了生物大分子之间结合的自由能问题，我们就会发现很多药物开发的新机会。过去 那些被认为没有用处的受体靶点分子现在又重新焕发生机。在某些情况下，那些在过去越不被 人重视的靶点，例如蛋白复合体或者人疱疹病毒蛋白酶体等，现在越来越受人欢迎。这些别构 抑制剂具有非常灵活的可选择性，给了我们极大的便利，再面对诸如药物疗效问题、药代动力 学问题以及药物毒性等问题的时候，我们就有解决办法了，并可以减少在药物研发过程中常见 的高失败率的现象发生。同样，任何药物都会碰到的问题，比如亲和力问题、配体效力问题、 原子结合自由能问题、药物吸收问题以及药物渗透性问题等等问题也都需要一一去解决。将 NMR光谱技术、计算机建模技术等多种方法结合起来进