[药学]新药--盐酸埃克替尼.ppt

工艺研究 起始原料和试剂的要求 工艺数据报告 中间体质量控制 工艺优化与中试 杂质分析控制 原料药结构确证 工艺综合分析 临床研究(Ⅰ~Ⅱ期) 125mg，TID组：功能得分中认知功能、情绪功能、总健康状况得到改善，躯体功能、社会功能、角色功能恶化；症状得分中除疼痛、气促恶化，腹泻保持不变外，其余症状得分都改善。 150mg，TID组：功能得分中认知功能、情绪功能、总健康状况得到改善，躯体功能、社会功能、角色功能恶化；症状得分中除疼痛、促恶化，腹泻保持不变外，其余症状得分都改善。 临床研究(Ⅰ~Ⅱ期) 结论： 在晚期非小细胞患者中，75mg TID(225mg／天)、100mg TID(300mg／天)、125mgTID(375mg／天：)、150mgTID(450mg／天)四个剂量组均显示出良好的安全性和耐受性，125mg TID或150mg TID可以作为下阶段盐酸埃克替尼临床试验的治疗推荐剂量。 临床研究（Ⅲ 期） 临床研究（Ⅲ 期） 2010年9月17日，在2010CSCO年会上报告了三期临床试验。全国有27家知名肿瘤医院参与研究，采用随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的研究设计，以吉非替尼作为对照药，头对头地研究观察经过化疗失败晚期肺癌病人的疗效和安全性。 研究共计划入组400例，最终入组399例，其中研究组200例，对照组199例。 临床研究（Ⅲ 期） 所有患者经由试验中心（北京医科院肿瘤医院）双盲随机分组。 治疗组 对照组 药品 盐酸埃克替尼（凯美纳） 吉非替尼 （易瑞沙） 每次剂量 125 mg 250 mg 每次服药次数 3次 1次 给药途径 口服 口服 临床研究（Ⅲ 期） 　 研究表明，盐酸埃克替尼在疗效方面，不逊于吉非替尼，埃克替尼组的无疾病进展期中位数为137天，吉非替尼组的102天；疾病进展时间中位数，埃克替尼组的154天，吉非替尼组的109天。 　 四、毒理学研究 1.引言 表皮生长因子受体属于I型生长因子家族，具有酪氨酸激酶活性，在肺，乳腺、甲状腺、头颈部、肾、膀胱，子宫内膜，卵巢肿瘤、前列腺及神经胶质瘤等具有上皮细胞组织的器官及其肿瘤上均有广泛表达，从而调控肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡等，和肿瘤的转移、血管增生及化疗药的耐药。其中采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂抑制EGFR活性是目前抗癌药研究领域中最受瞩目的领域。 2.材料与方法 2．1材料 2．1．1细胞 人肺腺癌细胞株HCC827、H1650、H1299购自中国科学院上海生物化学和细胞生物学研究所。人肺腺癌细胞株PC9、人低转移肺巨细胞癌细胞株95C、高转移肺巨细胞癌细胞95D、肺巨细胞癌细胞株801D由本研究室保存。 2．1．2药物来源及配置 盐酸埃克替尼(由浙江贝达药业有限公司提供，批号：AK090222)，吉非替尼(购自JK公司，批号：0737．200011)，以DMSO溶解，并以DMSO最为溶酶对照。 2．1．3主要实验试剂及来源 兔Anti-EGFR，anti—phospho-EGFR多克隆抗体，化学发光试剂盒均为美国Santa Cmz公司产品；山羊抗兔辣根过氧化物酶标IgG，为美国Jackson 司产品；RPMI 1640E培养液、DMEM培养液、DMSO为美国IIlvitrogen公司生产；超级新生牛血清，纯化人重组表皮生长因子为美国R＆D公司产品；苯甲基磺酰氟化物 2．1．4主要仪器 Ⅸ．70型倒置显微镜、AG245型电子天平、721型分光光度计、AFl0型制冰机、纯水仪、xCELLigence实时细胞分析仪、PowerPac 1000电泳电源、Mini—Protein 3 cell垂直电泳槽、Trans-Blot SD Cell半干转移仪、DC-120凝胶图像分析系统、Centrifuge 5804 R型高速冷冻离心机、微量移液器、MAXI SAFE 2010型超净工作台、5425-IR型C02细胞培养箱、725型低温冰箱 2．2方法 2．2．1盐酸埃克替尼对EGF刺激引起EGFR，p-EGFR表达的干预实验 2．2．1．1细胞培养及干预 人肺癌细胞株经复苏、传代后，观察细胞生长状态良好，维持于含有10％NBS的RPMI 1640或DMEM培养液中，在375％C02的培养箱中常规培养。实验时取对数生长期细胞，接种于100 ml培养瓶中，密度为O.6x106—0．7x106个／ml，培养24H后，换用无血清培养基继续培养24H，在加入EGF 50 ug/L前2H，分别加入0.1 umol/L、0.5umo1/L盐酸埃克替尼、lum