急性早幼粒细胞白血病诊治研究进展(沈志祥）.docVIP

急性早幼粒细胞白血病诊治研究进展 高晓东 沈志祥 (上海交通大学医学院附属瑞金医院) 急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）急性髓白血病(acute myeloid leukemia, AML)中的一个特殊亚型，约占成人AML的10~15%，中位发病年龄约为40岁，随着年龄的增加，APL的发病率无明显增加。大多数APL患者病因尚未完全清楚目前，在APL患者中已发现5种RARα基因的重排类型，它们分别是t(15;17)(q22;q21)、t(11;17)(q23;q21)、t(5;17)(q35;q21)、t(11;17)(q13;q21)以及因基因间染色体DNA缺失所形成的Statb5- RARα融合基因。t(15;17) 约占APL的98%，易位使15q22上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与17q21 上的维甲酸受体α基因（RARα）发生交互性重排，分别在15和17号染色体上形成PML-RARα和RARα-PML 融合基因。患者的白血病细胞均有PML-RARα融合基因表达，仅70~80%的患者同时表达RARα-PMLL融合基因，说明PML-RARα融合基因是致病的关键。PML-RARα转录本有bcr1、bcr2和bcr3bcr2又被称为变异型（V型），后者则被称为短型（S型）。PML-RARα融合RARα蛋白具有不同的DNA结合特性，是RA信号的抑制物，通过不同的途径成为内在而有效的RARα靶基因转录因子抑制物。 变异型t(11;17)APL患者，约占APL的0.8%，是APL中最多见的变异易位类型。PLZF和RARα基因融合，产生的PLZF-RARα融合蛋白的两部分都具有共抑制复合物结合位点。其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高，在ATRA作用下亦不易解离，从而表现出对ATRA的耐药。体外试验证实，组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复其对ATRA的敏感性[4]。 剩余的APL患者中，则见于RARα与其他非PML形成不同融合基因，包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b基因。 二、临床特征 APL患者除具有急性白血病常见的表现如贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等之外，还具有一些特殊表现，严重而明显的出血倾向，如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血，偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表现。初诊时发生白血病细胞髓外浸润者少见。 APL患者的外周血白细胞数常为（3.0~15.0）×109/L，大多低于5.0×109/L而外周血白细胞数≥10×109/L称为高白细胞症，治疗风险大，预后较差。高白细胞数主要见于M3v型患者，一般为（50.0~100.0）×109/L。 骨髓增生程度常在活跃以上，异常早幼粒细胞一致性增多，通常占60%以上，而原始粒细胞及中幼粒细胞以下均极少。根据白血病细胞形态，FAB工作组将其划分为急性髓细胞白血病M3型——包括粗颗粒型APL(M3)和变异性细颗粒型APL(M3v)两型粗颗粒型APL(M3)APL的75%。 APL患者具有独特而稳定的抗原表达特点——CD33表达强阳性，CD13和CD117表达阳性，HLA-DR和CD34偶表达阳性，CD7、CD11a、CD11b、CD14和CD18表达阴性[5-6]。 三、诊断 对APL诊断较为重要实验室检查指标主要有以下4个： 1. 骨髓细胞学检查骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞增多,占非红系30%以上。如果有t(15;17)或者PML-RARα，骨髓中早幼粒细胞可以少于30%； 2. 白血病细胞免疫表型检测主要表现为常表达CD33、CD13等髓系抗原，CD15、HLA-DR 和CD34常为阴性，常有CD2和CD9的共表达，即CD13(+)、CD33(+)、CD2/CD9（+）、CD34－/+、HLA-DR(-)、CD15(+)、CD11b(-)； 3. 细胞遗传学检测可见特异的染色体易位或融合基因，如特异性t(15;17)(q22;q21)或者其它变异型异常如t(11;17)(q23;q21)、t(11;17)(q13;q21)、t(5;17)(q35;q21)、der(17)；。 4. 分子生物学PML-RARα融合基因（FISH）、及其转录本(RT-PCR/Q-PCR)或者融合蛋白(PML抗体进行的直接免疫荧光检测PML癌基因结构域形成的弥漫微颗粒荧光)，或者可以检测到变异型PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、STAT5b- RARα融合基因； 在以上4个指标中，符合1＋3或者1＋4即可诊断APL，免疫表型作为辅助诊断标准。但需注意：细胞遗传学检查是明确诊断的关键，RT-PCR可能有假阳性或假阴性的结果，因此最好几种检查方法联合应用。 在FAB分类