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第五章 抗体工程 药物 抗体与抗原系统简介 免疫学基础 （一）抗体的发现 德国学者Behring和日本学者北里于1890年在Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫，发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。 将这种免疫血清转移给正常动物也有中和外毒素的作用。这种被动免疫法很快应用于临床治疗。 Behring于1891年应用来自动物的免疫血清成功地治疗了一个白喉患者，这是第一个被动免疫治疗的病例。 诺贝尔奖得主：德国科学家贝林 德国的细菌学家埃米尔·冯·贝林(Emil von Behring 1854-1917) 。1901年因其研究抗毒素血清，尤其在运用血清治疗防治白喉和破伤风等病症方面的贡献被授予诺贝尔医学奖。 （二） 抗原的结构与抗原特异性 Landsteiner（1910）等人首先应用偶氮蛋白的人工结合抗原，研究抗原-抗体反应特异性的化学基础开始的。认识到决定抗原特异性的是很小的分子，他们的结构不同，使其抗原性不同。 诺贝尔奖得主：美国科学家Landsteiner Karl Landsteiner（澳地利，美，1868－1943）免疫化学研究的创始人，他用偶氮蛋白人工抗原研究抗原抗体反应的特异性，1901年发现ABO血型系统。于1930年获得诺贝尔生理和医学奖，在免疫化学的研究中做出了突出的贡献。 （三）抗体是免疫球蛋白 20世纪30年代，通过电泳证明，抗体是γ-球蛋白 （四）抗体是四肽链结构 1959年，Porter 和Edelman对抗体结构进行研究证明 （五）超敏反应 （六）免疫耐受的发现 抗体—免疫球蛋白 抗体（antibody,Ab)是抗原刺激人或动物机体的免疫系统后，由B淋巴细胞系的终末分化细胞——桨细胞产生的、可与抗原特异性结合的免疫球蛋白。 免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。 一、免疫球蛋白的基本结构 四肽链结构 所有Ig的基本单位都是四条肽链的对称结构。两条重链（H）和两条轻链（L）。每条重链和轻链分为氨基端和羧基端。 人类Ig根据其重链稳定区的分子结构和抗原特异性的不同，分为五类：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE，其重链分别为：γ、α、μ、δ、ε 轻链可分为两型：κ、λ型 可变区 根据氨基酸排列顺序的不同分为可变区（V）和恒定区（C）。 比较不同抗体V区的氨基酸序列，发现VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序特别易变化，这些区域称为高变区。 三个高变区共同组成Ig的抗原结合部位，该部位也称为互补性决定区 恒定区 重链和轻链的C区分别称为CH和CL，不同类Ig的重链CH长度不一，同一种属动物中，同一类别Ig分子C区氨基酸的组成和排列顺序比较恒定。 铰链区 位于CH1与CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。 功能区的作用有： ①VH和VL是结合抗原的部位； ②CH和CL上具有部分同种异型的遗传标志； ③IgG的CH2和IgM的CH3具有补体C1q结合位点，可启动补体活化经典途径； ④IgG可通过胎盘； ⑤IgG的CH3可结合细胞表面的FcR，IgE的CH2和CH3可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的IgE Fc受体结合。 三、免疫球蛋白的水解片段 木瓜蛋白酶水解IgG 得到两个相同的Fab段和一个Fc段。 胃蛋白酶裂解IgG 得到一个具有双价活性的F（ab’）2段和若干个小分子多肽碎片（pFc’） 四、J链和分泌片 J链 J链是一条多肽链，富含半胱氨酸，由浆细胞合成。 分泌片 由黏膜上皮细胞合成和分泌，以非共价形式结合到二聚体上，并一起被分泌到黏膜表面。对分泌型IgA具有保护作用 免疫球蛋白的功能 V区的功能： 主要功能是识别和特异性的结合抗原，是V区特别是HVR（CDR）的空间构型所决定 Ig单体可结合两个抗原表位，为双价 Ab +Ag——发挥免疫效应 B细胞膜表面的IgM和IgD是B细胞识别抗原的受体 C区的功能： ☆激活补体 IgM，IgG1~3 + Ag ☆结合细胞表面的Fc受体 调理作用、ADCC作用、介导I型超敏反应 ☆穿过胎盘