新药创制的成药性.pdfVIP

成药性和模拟创新 Druggability and follow-on drug discovery 齐鲁制药 2010-07-05 药物分子的和谐性 新药创制是构建新的分子结构。 结构凝聚了安全性、有效性和新颖性。 在完善候选药物的结构中，表现为药物化学 问题。 深层次中反映并函盖了药效、药代、安全性 和药剂学等的特征需求。 最终推向临床和市场。 先导化合物发现－类药性 优化 候选药物的选择－成药性 类药5原则：化合物的类药性 类药性(drug-like)是Lipinski从众多口服吸 收药物结构中归纳出的经验性规律，当 分子量 500 类药5原则的扩展： Clog P 5 极性表面积140Å2 ，或氢键给体 与接受体总数12 氢键给体 5 可旋转性键10 Veber DF et al. J Med Chem. 2002, 45:2615-2623 . 氢键接受体 10 难以成口服药物。 来自天然产物的药物例外 Clardy J, Walsh C: Lessons from natural molecules. Nature, 2004, 432:829-837. Lipinski CA et al. Adv Drug Deliv Rev, 1997, 23:3-25 成药性：候选药物的成药性 定义：具有足以使活性化合物能够进入临床I期 试验的ADME性质和安全性质。 类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对 先导物优化和候选药物的目标。类药性≠成药 性。 药物在体内过程： 内在活性与成药性的地位 剂型崩解 靶标作用强度 有效成分溶出 生物利用度 选择性 首过效应 溶解速率 与非靶标作用 主动转运 溶解度 外排泵作用 细胞毒性 化学稳定性 I相II相代谢 致突变作用 胚胎毒性 血浆蛋白结合 遗传毒性 血脑屏障 心脏毒性 药剂相 药代动力相 药效相 机体对药物的屏障: 成药性的阻力