蛋白质的空间结构是体现生物功能的基础蛋-北京大学单分子与纳米.PDFVIP

蛋白质结构的保守性与可变性 单分子与纳米生物医学实验室 王冲 学号 蛋白质的空间结构是体现生物功能的基础，蛋白质折叠则是形成空间结构的过程。早在70 年代，Anfinsen[1]就提出了蛋白质一级结构决定其高级结构的著名学说，认为蛋白质折叠是受 热力学因素控制的。天然蛋白质处于能量最低（即热力学最稳定）的状态。一般来说，天然蛋 白质的结构是相对稳定的，结构的稳定性也是其保持生物个体功能和物种的相对稳定所要求的。 蛋白质担负着复杂的生化反应，同时在生物合成以后，蛋白质本身也经历着繁杂的生理过 程。蛋白质自翻译以后，还需进行一系列的翻译后过程，包括跨膜转运、修饰加工、折叠复性、 生化反应、生物降解等。这些过程似乎都伴随着蛋白质的结构转换，不但受蛋白质肽链自身的 热力学稳定性所控制，而且还受动力学过程控制。这不仅是蛋白质拓扑学因素的需要，而且也 是某些蛋白质生理功能调节所必需的。近年来，由于某些蛋白质结构转换和错误折叠所引起的 “构象病”的发现，成了刺激蛋白质构象转换与生物功能关系研究热潮的一个重要原因。这里 的结构转换（structural transformation or structural switch）与通常意义的结构变化 （structural change）或构象变化（conformational change）不同。前者指较大程度的结构 变化，往往导致三级结构和二级结构的转变；后者则仅仅为蛋白质空间结构的扰动或柔性。 但是蛋白质序列、结构与功能间的关系，至今仍不完全清楚，一方面，序列高度一致的蛋 白质，其结构和功能高度相似；另一方面，一些序列一致性较低的蛋白质却也具有类似的结构 和功能。因此，蛋白质序列、结构与功能的关系并不是一种线性的关系。目前，PDB中已有三维 结构数据的蛋白质数目已超过7000，而至今尚未发现有两种不同蛋白质分子的序列是完全一致 的。然而，通过对蛋白质结构的分类比较研究发现，所有已知三维结构的蛋白质，大致可分为 全α、全β、α+β和α/β 4个大类、327种折叠方式、463个超家族和652个家族[2]。毫无疑 问，蛋白质的结构类型数远远低于它的种类数。一般来讲，同一家族中的蛋白质功能是相同的， 甚至有些同一超家族中的蛋白质功能也是相同的。而目前已知三维结构的所有蛋白质仅652个家 族，显然大大少于蛋白质的种类数。因此，在分子进化过程中，不仅蛋白质的三维结构较其序 列更为保守[3]，实际上，蛋白质的功能也是高度保守的。然而，从某种意义上讲，结构与功能 间的关系，似乎没有功能与序列中若干重要残基的关系那么严格。许多研究显示，仅仅1个残基 的替换，就可能导致蛋白质功能的完全丧失或显著降低；而序列差异很大的不同蛋白质分子， 则既可具有非常类似的结构和相同的功能，也可具有功能相差甚远的某种相似结构。一种类似 的结构单元可以由不同的序列片段构成，例如，磷酸酶中由不同氨基酸顺序组成的βαβ结构 单元，也存在于脱氢酶、黄氧还蛋白和激酶等蛋白质中。因此，蛋白质的三维结构也许主要是 受物理、化学和几何因素的约束，而不是主要受其序列的约束。 在进化过程中，维持蛋白质结构的残基不如保持蛋白质功能的残基保守[4]。目前，几乎所 有关于序列与结构比较的研究都支持这样的观点：对于功能重要的残基是保守的，并且位于拓 扑结构的等价位置[5，6]。然而，蛋白质三维拓扑结构的保守性，则似乎主要体现在保持某些 共同的特有二级结构单元和折叠方式上。例如来自226种球蛋白序列和结构的比较表明，虽然它 们的三维拓扑结构非常相似,但其中有的序列的一致性却只有16 %，而且在所有的序列中仅有2 个残基是保守的，但在进化中几乎所有的α-螺旋结构片段都得以保存下来[7]；在PTP中，也只 有3个残基是保守的，但其核心结构中却保留了βαβ和βαβα2个保守的结构单元，尽管组 成这2个结构单元的残基不尽相同。因此，人们认为，蛋白质的拓扑结构对于保持蛋白质的功能 是重要的，不同的拓扑结构将导致不同的功能。虽然拓扑结构对于保持功能是必要的，但仅只 是拓扑结构还不足以保证蛋白质功能的实