凝血因子XI作为抗栓防治新靶点的研究进展-中国药理学通报.PDFVIP

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１５Ｍａｙ；３１（５）：６１９～２２ ·６１９· 网络出版时间：２０１５－４－１５１５：４４　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ１５４５．００８．ｈｔｍｌ 凝血因子ＸＩ作为抗栓防治新靶点的研究进展 １，２ １，２ １，３ 陈雅慧 ，刘　冬 ，彭礼飞 （广东医学院１．寄生虫学与临床寄生虫检验学教研室、２．药理学教研室，广东湛江　５２４０２３； ３．广东省医学分子诊断重点实验室，广东 东莞　５２３８０８） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１５．０５．００７ 成ＦＸａ，再经共同途径生成凝血酶（ＦＩＩａ），最终形成纤维蛋 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１５）０５－０６１９－０４ 白。ＦＸＩ是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应 ［１］ 中国图书分类号：Ｒ０５；Ｒ４４２．７；Ｒ３４９．２１；Ｒ９７３２ 放大过程中发挥关键作用 。在凝血级联反应中，凝血酶可 摘要：出血是目前临床抗栓药物防治最主要、最常见的并发 反馈激活ＦＸＩ，活化的ＦＸＩ又促使凝血酶的大量产生，从而 症。近年来，有关凝血因子ＸＩ（ＦＸＩ）与血栓性疾病发生相关 使凝血级联反应放大。因此，针对ＦＸＩ靶点的药物可阻断内 的临床资料、ＦＸＩ基因敲除动物或抑制ＦＸＩ的抗栓实验均表 源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成 明ＦＸＩ是出血风险小的抗栓防治新靶点，针对ＦＸＩ靶点的抗 作用。同时，依赖ＦＸＩａ生成的大量凝血酶可激活凝血酶激 栓药物出血副作用小。 活的纤溶抑制物（ＴＡＦＩ）而下调纤溶系统。 关键词：凝血因子ＸＩ；血栓性疾病；抗栓药物；出血；单克隆 抗体；反义寡核苷酸；多肽 　　血栓栓塞性疾病不仅发病率高，而且致死率和致残率也 很高，如由血栓栓塞引起的心肌梗死、脑梗死、肺梗死居各种 死亡原因之首。对血栓性疾病的防治药物主要包括抗凝血、 抗血小板和溶栓药物。出血是目前临床抗栓药物防治最主 要、最常见的并发症。传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低 分子量肝素（ＬＭＷＨ），以及近年上市的新药，如ＦＸａ抑制剂 （利伐沙班、阿哌沙班等）和凝血酶抑制剂（达比加群酯、水 蛭素等），对减少血栓形成均具有较好效果，但都还面临着共 同的不足———可能引起出血并发症。因此，研发具有出血副 作用小的抗栓新药具有重要价值。近年来，有关人类ＦＸＩ缺 陷或ＦＸＩ水平升高的临床资料，以及动物ＦＸＩ缺陷或被抑制 的抗栓实验研究表明，ＦＸＩ是出血风险小的抗栓防治新靶 Ｆｉｇ１　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｃａｓｃａｄｅ 点。本文综述了相关研究进展，期望为出血风险小的抗栓新 药研发提供参考。 ２　人类ＦＸＩ水平与血栓性疾病 １　ＦＸＩ在凝血级联反应及血栓形成中的作用 ２．１　人类ＦＸＩ缺陷症与出血　人类ＦＸＩ缺陷症（ＦＸＩ活性 凝血级联反应是系列凝血因子相继被激活，最终形成纤 ［２］ ＜１５Ｕ／ｄＬ）又称 Ｃ型血友病，该类病人出血表型温和 。 维蛋白的过程，见Ｆｉｇ１。凝血级联反应由内源性途径（又称 ＦＶＩＩＩ缺陷及ＦＩＸ缺陷病人（即甲型及乙型血友病）易引起 接触激活途径）及外源性途径（又称组织因子途径）启动生