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改变原有肝癌防治研究的格局 【摘要】21世纪分子生物学研究的深入发展，为《中国癌症预防和控制规划纲要》的实施，以及卫生部肝癌高发区早诊早治示范点的设立创造了良好条件。在以往30余年肿瘤三级预防取得初步成效的基础上，对肝癌高危人群加强监测，尽早予以规范化抗病毒、免疫、基因及分子靶向治疗等初见成效。从大量的临床实践中认识到，对恶性程度高、进展迅速却又十分隐匿的原发性肝细胞癌（简称肝癌），必须以预防为主，从源头上阻断肝癌的发生和发展。从而形成一个针对性强，低毒高效的肝癌早防早治新方案，可望使肝癌的发病和发展得到更为有效的控制。 【关键词】原发性肝细胞癌 早期诊断 早期治疗 P53基因 分子靶向治疗 年初国家卫生部为落实《中国癌症预防与控制规划纲要》的工作目标，在江苏省启东市和广西壮族自治区扶绥县设立肝癌早诊早治示范点。我国肝病工作者早在20世纪70年代就深入肝癌高发区开展调查研究和普查、普治工作。“三级预防”的概念早已被人们普遍接受。“一级预防”即针对病毒、黄曲霉毒素、亚硝胺等可疑致癌因素，采取“改水、防霉、防肝炎”七字方针，对提高群众健康水平起到一定积极作用。“二级预防”即“三早”：早期发现、早期诊断、早期治疗。我国通过对自然人群或高危人群普查，发现了一批毫无自觉症状的亚临床肝癌，使我国肝癌诊疗水平跃居世界前列。 21世纪分子生物学研究的进展，人类基因组和蛋白质组学研究的揭示，肝癌细胞相关基因表达谱“分子分型”已不断明确。它使人们得以知悉普遍存在的不同个体肿瘤患者之间的差异，其核心是癌的“生物学行为”不同，有些特性的获得早在肝癌起始的原发瘤阶段就已形成。这就要求我们采用更为积极、主动、导向、高效的方法，改变原有肝癌防治研究的格局，寻找能有效干预微小肝癌生物学特性，综合防治其发生发展的新途径、新方法。 1“肝炎－肝癌”阻断和抗病毒治疗 我国是一个肝炎大国，目前有约1.3亿乙型肝炎病毒携带者和4000万丙型肝炎病毒感染者。随着对病毒学研究的不断深入，人们充分认识到持续病毒复制是慢性肝病病情进展的主要因素，发现基线HBV-DNA水平与肝硬化、肝癌及慢性肝病所致死亡呈显著正相关。治疗所致的HBV-DNA下降幅度可代表组织学用于评价疗效和疾病活动性，持续抑制HBV-DNA（使病毒载量＜104拷贝/ml）,可延缓乙肝患者病情进展，降低肝癌发生的危险性。近来欧美国家、亚太地区和我国都相继出台了慢性乙型肝炎防治指南，均强调高病毒载量（HBV-DNA水平≥105拷贝/ml），并且丙氨酸氨基转氨酶（ALT）≥2×ULN的HBeAg阳性患者应接受抗病毒治疗。 乙型肝炎病毒（HBV）主要为血源性播散，已有HBV感染的母亲可通过胎盘直接传给婴儿（垂直传播）。对这些新生婴儿的乙肝疫苗接种已成为我国的一项政策，江苏省启东市肝癌早诊早治示范点采取乙肝疫苗接种阻断HBV母婴传播等综合性防治措施，已发现35岁以下年龄组人群肝癌发病率显著下降，尤以男性更为明显。台湾学者也报道疫苗接种后的人群中肝癌发病率和病死率的下降，充分说明肝癌是可以预防的。丙肝基因工程技术已能完成其重组抗原的制备，但丙型肝炎能诱导中和抗体的抗原表位是“高变区”。要求生产能诱导抗体产生的疫苗抗原必须具备“广谱性”，故丙肝疫苗目前一直未能面市，其研发还有很长的路要走。目前主要是控制传播途径，保护易感人群。 研究证实人类乙肝病毒对肝细胞有亲嗜性，肿瘤病毒的DNA可整合到宿主细胞DNA链上，造成基因失活、缺失或突变、癌变。且HBV、HCV与肝癌关系有联合效应，双重感染者其危险性高于单独感染者。并已观察到在接受核苷类似物或干扰素治疗的乙肝或丙肝患者中，肝癌发病率有较显著下降。 干扰素是一种细胞因子，它并不直接杀灭或抑制病毒，而是作用于靶细胞的受体，激活细胞抗病毒和免疫调节作用。它是治疗慢性乙肝或丙肝的首选药物，可有效抑制或清除病毒，从而阻断肝硬化或肝癌发生。普通干扰素半衰期短，仅4小时，需每隔1天就注射1次，当体内干扰素剂量不足时病毒又重新复制，不能持久地抑制病毒。新型长效干扰素PEGIFNα－2b的半衰期达40小时，在体内可持续作用168小时，刚好满足1周1次给药，可望提高HBeAg和HBsAg血清转换率。唯长效干扰素作用时间长，白细胞或血小板下降率高于普通干扰素，需定期监测及时加以纠正。 核苷类似物主要通过抑制病毒DNA逆转录酶，最终抑制病毒DNA的复制。拉米夫定是最早应用的抗HBV核苷类似物，近年新一代核苷类似物替比夫定与之相比有更好的治疗应答。包括HBV-DNA基线下降、HBeAg转阴率、ALT复常率及原发治疗更低的失败率和耐药率等。 我国自然人群丙型肝炎抗体阳性率平均为3.2％。丙型肝炎与乙型肝炎临床表现不一，40％病例转氨酶在2ULN(80U/L)以下，但引起肝硬化、肝癌的比例并不低。目前丙肝经