[医学]1000153药物化学_第八章抗菌药和抗真菌药_1002.pptVIP

磺胺类抗菌药物的发展 磺胺类抗菌药物的基本化学结构和分类 磺胺类抗菌药物的作用机制 磺胺类药物抗菌增效剂 概述 磺胺类药物是一类用于预防和治疗细菌性感染疾病的药物，它是第一类人工合成的可用于局部和全身细菌感染的治疗药物，磺胺类药物开创了化学治疗的新纪元，是药物化学史上的重要的里程碑。 偶氮结构是生效基团吗? 进一步实验证明： 并非所有带有偶氮基团的化合物均有抗菌作用 百浪多息体外无效，只有进入体内后才能发挥作用，提示百浪多息可能是一个前药 　　　　体内活性形式是什么？ 对乙酰氨基苯磺酰胺的获得 特别突出的典型药物有： 代谢拮抗（抗代谢） 设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物合成中形成伪生物大分子，导致“致死合成”，影响细胞的生长。 抗代谢被广泛应用于抗菌、抗疟及抗肿瘤等。 喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的不稳定性 概述 1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究 该类药物具有两个显著特点： 1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相比； 2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉. 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过10万个，至今已开发和正在开发的品种有50多种 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的构效关系 1位取代基：最合适的长度为0.42nm，相当于一个乙基的长度，也可以是乙基体积相似的电子等排体如乙烯基、氟乙基等，若为环丙基（也可以是环丁基环戊基等）取代，活性大于乙基取代。 喹诺酮类药物的光稳定性、光毒性是发展的瓶颈因素 概述 结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病理变化复杂、病程长、病变差异大。由于结核杆菌的细胞上富有类脂，故对酸、碱、醇和某些消毒剂具有高度稳定性。 分类 合成抗结核药物 抗生素类抗结核药物 概述 真菌病是常见多发病，真菌感染有浅部和深部之分，浅部感染常发生于表皮、毛发、指甲等，深部感染发生于皮下组织和内脏，浅部感染较多，占90%以上 最早使用的是水杨酸和苯甲酸，效果好但刺激性大 最早使用的治疗深部真菌感染的是两性霉素B，但毒性大 关于咪康唑 关于酮康唑 关于氟康唑 第三代：以1978年的诺氟沙星上市为标志喹啉羧酸类 特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、阳性菌有效，耐药性低，副作用小，且具有较好的药代动力学性质。 喹诺酮类药物的基本化学结构 喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，包括绿浓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌、淋球菌、衣原体、支原体等均有作用，而作用的强弱取决于化学结构 2位不适合任何取代基，否则活性消失或减弱。可能是空间位阻的关系。 3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的，被其他基团取代时活性消失。认为这是与DNA螺旋酶和拓扑异构酶结合必须的。 5位以氨基取代时活性最好，活性约增强2-16倍，如斯帕沙星。 6位F的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力（与DNA螺旋酶的结合力增加2～17倍，穿透力增加1～70倍），大概的顺序是 F?Cl?CN?NH2?H 7位引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好。 8位取代基与化合物的光毒性有关，若引入取代基，如甲基、甲氧基、乙基可以降低光毒性，以F 引入最好，如斯帕沙星，如巴罗沙星。 1位取代基：最合适的长度为0.42nm，相当于一个乙基的长度或环丙基取代 3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的 6位F的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力 7位引入取代基以哌嗪基取代作用最好有利于增强抗菌活性 5位以氨基取代时活性最好 8位取代基 可以降低光毒性，提高对光稳定性 喹诺酮类药物的光不稳定性 是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6位F和7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏感菌引起的尿路、肠道感染。 诺氟沙星经日光照射30天后的三种分解产物 （条件：1%水溶液经5万Lux光照12h） 第三节 抗结核药物 合成抗结核药物 抗生素类抗结核药物 第四节 抗真菌药 * * 第八章 抗菌药和抗真菌药 第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂 学习内容 磺胺类抗菌药物的发展 最早由德国化学家Gelmo合成得到，仅作为合成的中间体，未意识到它的药用价值。 磺胺类抗菌药物的基本化学结构和分类 1 4 SN SMZ SM2 SMD SMD` SM1 中短效 长效 按作用时间分类 肠道用 局部用 SG PSA PST SA SML 磺胺类抗菌药物的作用机制 磺胺类药物 PABA 二氢叶酸还原酶 抗代谢