D半乳糖113C的合成研究.docxVIP

全国稳定同位素新技术交流研讨会D．半乳糖．1_13C的合成研究卢伟京，吴开成，李帅，徐仲杰，李美华 (上海化工研究院技术开发中心上海200062)摘要：以硝基甲烷．13C为原料合成D．半乳糖．1．13C。采用分离中间体硝基糖醇的方式，简便拆分差向异构体，避 免了难度较大的后续产物D．半乳糖和D-塔罗糖(一对差向异构体)的分离，合成目的产物，总产率42．6％，13C丰 度99．1 atom％”C，光学纯度100％，化学纯度99．7％。以HPLC、LC．MS、1H Ml偶和FT-IR进行表征，确定产物 结构为D．半乳糖．1．13C。关键词：D．半乳糖．1．13C合成13C．标记 呼吸试剂肝功能测试D．半乳糖．1．13C是一种医学试剂，13C．半乳糖呼吸试验(13C．Galactose Breath Test， 13C．GBT)，用于肝功能与肝病测试，可以预测肝硬化，评估丙肝纤维化程度，监测急 性酒精中毒后肝功能，辨别半乳糖血症【l】；能较好地辨别地肝硬化、代偿性肝炎和失代 偿性肝炎【2】；反映慢性丙型肝炎纤维化程度[3】；肝硬化诊断达到80％诊断准确性、92．5％ 特异性和100％灵敏度【4】。C1位是13C或14C标记半乳糖的合成方法有4种：a，Sato的合成拆分法，17步合成 D一半乳糖．1．13c(5J；b，Gardiner的以二氧戊环衍生物为手性助剂的不对称合成法，共15 步[6】；c，Kiliani．Fischer+拆分法(K-F+Solution法)，14C标记的氰化物增碳合成14C标记 D．半乳糖和D．塔罗糖，拆分得到D．半乳糖．1．14c【17】．d，K-F改进法，糖腈催化还原得到 13c标记的D．半乳糖和D．塔罗糖[8】o天然丰度D．半乳糖合成方法有：e，乳糖水解、法【9】；f’Davies的不对称合成法，共16步合成，总产率2．4％【101；g，Perry的Fish．Sowden法，总产率52．0％【111。表1 D．半乳糖合成方法比较·：base On 13CH3I；··：base on the refenece42全国稳定同位素新技术交流研讨会方法a、b和f合成步骤较多，15～17步，难度大，产率低(见表1)；e法显然不合 适；d法，2步合成，产率51％～55％，但13C利用率不到20％，再加上拆分，总产率不 到10％；c法，产率21-3％，合成步骤7步，较为合适，但我们在前期实验中发现，该法最后一步反应效果不理想；g法，只有3步反应，产率52．0％，但硝基甲烷利用率只有3．7％(硝基甲烷用量14倍)，如果能降低硝基甲烷用量，该方法还是可行的。1实验材料与实验方法CHOC’H2N02。，c鼍型02黔嚣_慧CH3NOa2，HHO～--f铲一机豪鲁HH-OH．OH 喜H3H30NaOH．cHOH-aH--OH2‘H‘cH，HOHCH，HC_二H02HOH苎唑H-OH』H，．．。，H芒N。，ONaH_C～HoOH+．．．一2一H川O—Hn，H茜一蚤“HO’HH‘v一101_H11H--，、-．O．HCH。201 1HCH，OH2结果与讨论fCH2N02Ho—H止 黧一H～L，Ho—H一CH2N。2Hb-一。曼℃砻a-一鼍一—一HOH——。一·’卜07● 2’HO——HHO——HHO一一HH—oHH—oHH—OHCH20HCH20HCH20H V得D．半乳糖产品。利用率大幅度提高(从4．7％提高到51．1％)。表2硝基甲烷用量对反应的影响Reaction conditions：D-Lyxose 29；alkali 1 eq；rt；2 h；Polar solvent 20 mL·：Utilization ofnitromethane2．1．2硫酸用量对合成D．半乳糖的影响硝基．D．半乳糖醇水解，硫酸用量为14．6倍时，产率较高，并获得结晶产品，纯度99．5％(见表3)。按D．来苏糖计，总产率42．3％，硝基甲烷利用率35．3％(文献‘111为3．7％)全国稳定同位素新技术交流研讨会表3硫酸用量对硝基．D．半乳糖醇水解的影响Reaction conditions：：Nitro-D-Galactitol 0．4 g，2．5 mL NaOH(2 mol／L)；rt；2 h·：the yield ofrecrystallization2．2丰度实验按以上合成条件，使用硝基甲烷．13C为原料合成硝基．D．半乳糖醇．13C，产率64．4％； 由硝基．D．半乳糖醇．13C合成D．半乳糖．1．13C，产率66．4％。总产率为42．6％，13C丰度 达99．1 atom％BC，光学纯度99％，化学纯度99．7％。2．3分析硝基．D．糖醇分析 HPLC分析，13C标记硝基．D．半乳糖醇产品，保留时间与天然丰度产品一致(为9．673比9