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p53与肿瘤 基础医学院 07级临床一班 陈依然 摘要 p53作为迄今为止发现的与人类肿瘤发生相关性最高的抑癌基因，其研究进展对肿瘤的发生机制研究和临床治疗有重要意义。本文简述了p53的生物特性，并重点介绍了p53与肿瘤发生和治疗的一些关联。 关键词：p53 肿瘤 Abstract p53, known as the most relative cancer suppressor gene today, is significant to mechanism of tumor development and its clinic therapy. In this article, I review the characteristics of tumor-associated gene p53 and its role in mechanism of tumor growth and cancer therapy. Key Words: p53 Tumor 正文 恶性肿瘤是一大类严重威胁人类健康的疾病。p53是迄今为止发现的与人类肿瘤发生相关性最高的抑癌基因，有报道称甚至有50%以上的肿瘤患者存在p53基因的改变。在细胞周期中正常的p53在DNA损伤或缺氧时活化，使细胞周期停滞于G1/S点，进行DNA修复，如修复失败则活化下游基因使细胞凋亡。这两种功能均有助减少肿瘤发生的可能。 p53基因特征 人类p53基因位于17号染色体短臂1区3.1带（17q13.1），全长16-20kb，含11个外显子和10个内含子，分为野生型（wt-p53）和突变型（mt-p53）。wt-p53功能的改变或缺失与大量不同种类的人类肿瘤细胞有密切关系。wt-p53能整合各种不同的细胞事件的信号，通过转录或非转录途径对这些信号做出包括细胞生长抑制或凋亡在内的不同反应，监视细胞基因组的完整性；mt-p53。 wt-p53蛋白是一种分子质量53kd的核内磷酸化蛋白，其半衰期较短。是一种定位于细胞核中的转录因子，其活性形式为四聚体，自N端起依次为转录激活区、DNA结合区、四聚体化区和C端调节区。其中N端酸性转录激活区是p53作为转录因子的转录激活功能的。而p53与DNA序列特异性地结合是行使抑癌功能的中心环节，p53蛋白有5个进化高度保守区，其中4个位于DNA结合区，这些氨基酸序列是p53发挥正常功能所必需的是肿瘤细胞最常发生突变的区域。四聚化功能区由β折叠和α螺旋共同形成二聚体，再由两个相同的二聚体形成完整的四聚体。由于C端的共价和非共价修饰均可激活p53特异结合DNA，因此，未经修饰的C端被认为是中央DNA结合域的负调控因子。 p53生物学特性 正常p53抑癌作用依赖于其健全的生物学功能的表达：（1） 参与细胞周期调节、促成损伤修复。wt-p53可以通过其下游靶基因如p21等表达产物与各种细胞周期素（Cyclin）和细胞周期素依赖性激酶（CDK）相互作用，来细胞周期。（2）诱导细胞凋亡。p53引起细胞发生凋亡的机制包括：结合Bcl-2基因，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达从而诱导细胞调亡亦有研究称p53的凋亡调解是通过上调Bax和下调Bcl-2从而改变Bcl-xL/Bcl-xS实现的；p53蛋白诱导产生ROS的线粒体酶的表达；诱导p53AIP1，甚至死亡受体Fas、PIDD和胞质蛋白Apaf-1的表达；通过对TIGAR（TP53诱导糖酵解和凋亡调节因子）的表达负性调节，使细胞中糖酵解过多，胞内活性氧水平上升发生凋亡；通过诱导自我吞噬调节基因DRAM的表达，编码诱导细胞死亡吞噬的溶酶体蛋白引发细胞调亡。（3）抑制肿瘤细胞的黏附及浸润转移。通过抑制Wnt-β-catenin信号途径，p53蛋白抑制介导细胞黏附的Cadherin分子的表达，并降解参与这一黏附过程的β-catenin，从而抑制肿瘤细胞与周围其他细胞之间的黏附和相互通讯，使其生存环境恶化。p53蛋白转录抑制基质金属蛋白酶mmp-1、mmp-2、mmp-13的表达，从而抑制肿瘤的早期浸润转移。（4）抑制肿瘤血管生成。p53基因具有抑制肿瘤转移及肿瘤血管再生的功能其可能作用机制见下文详述。（5）p53基因可以抑制多重耐药基因（MDR）的转录。 p53与肿瘤 3.1 p53与端粒酶 p53具有调节端粒酶活性的功能，其调节机制可能是：正常情况下端粒缩短可作为一种DNA损伤信号被p53识别，当这种缩短达到一临界长度时p53活化，直接或间接上调其下游基因P21WAF1/CIP1表达增加，抑制CDKs的活性，进而抑制Cyelin-CDKs的活性从而减慢G1/S进程。由于p53失活的细胞缺乏对p21蛋白的调节，从而减少了对Cyclin表达的抑制，Cyelin D