[医药卫生]生物节律与合理用222.ppt

生物节律与合理用药 广东医学院附属医院 湛江524001 王苑 （0759）2387681 88yingzi@163.com 学习内容 生物节律的一些基本慨念 生物节律对药动学的影响 生物节律对药效学的影响 药物毒性的昼夜节律 生物节律的实际应用 时间药理学与新药研发 总 结 生物节律（biorhythm) 生物节律(生物钟) ：指动物活动和行为表现出的周期性现象。生物体内与环境周期性变化相对应的周期性变动 药物动态和机体对药物反应受机体节律性影响，按昼夜节律设计药物治疗方案，可提高疗效，减少不良反应 人体生物钟(1) 人体生物钟(2) 人体生物钟(3) 生物节律（biorhythm)的类型 昼夜节律(Circadian rhythm)（日节律）：以24小时为周期的节律; 超日节律(Uitradian rhythm):05-20h节律,新生儿睡眠与觉醒的交替； 亚日节律(infradian hythm)：周期在28h- 6天之间,如雌性大鼠的发情周期为4-5d； 潮汐节律(cirtidal rhythm): 生物节律（biorhythm)的类型 周节律(circaseptan rhythm):红、白细胞数量、血清皮质醇浓度、尿17-OH皮质酮排泄量、cAMP、儿茶酚氨和电解质的排泄量、器官移殖后的排异反应等均居于这种节律。 朔望月节律（circamensual rhythm）:25-35d 年节律(circannual rhythm)； 多年节律 生物节律的特性 具有遗传性； 自激运转（free running）:固有的，不受环境影响； 环境因子起同步作用：自激节律在自然条件下，接受光-暗交替、温度升降或月相更替等环境信号的影响，与地球的主要物理周期保持一致； 温度补偿性：生物节律的运行在一定温度范围内，不受其变化的影响。节律周期、位相、振幅等参数不随温度而变。 存在物种特异性以及个体，性别，地区及至种族等差异。 正弦曲线的生物节律规律 人体生物节律的“三节律”周期体力为23d，情绪28d，智力33d。每个周期有高峰和低谷，在高峰到来的前半个周期，人们处于亢进状态．是体力、情绪、智力处于充沛、高涨、旺盛的最佳期；反之，是由高峰向低谷变化的后半个周期或临界期(即高峰和低谷互相交替变化期，人们处于消极低能状态)。 检验指标的昼夜差异 检验指标的昼夜差异 一、机体节律对药动学的影响 茶碱吸收的昼夜变化节律 吲哚美辛吸收节律 胃排空和肠蠕动对药物吸收的影响 胃排空和肠蠕动对药物吸收的影响 8名健康志愿者(4名男性，4名女性)分别在23:00和11:00口服200mg茶碱缓释剂(uniphyllin)每12h一次。间隔24h后再分别于05:00和17:00口服同量药物。 胃液昼夜的pH变化规律 吸收部位的血流量昼夜吸收规律 胃粘膜血流量在活动期较高，休息期较低： 96只大鼠分2组，一组的光控时间为06:00－18:00，另一组为18:00－06:00，饲养3W后进行测定。结果显示，胃体部血流量中值为25.1±0.8ml／min/100g，振幅为4.9±1.2，时相为光控时间21:45±00:56h。胃窦粘膜血流量中值值为27.5±0.9ml／min/100g，振幅5.0±1.2，时相00:51±01:41h。 2.机体昼夜节律对药物分布的影响 血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及AUC0-∞不变 绝食po：结果相同 绝食iv：结果基本相同 测定蛋白结合率 结果：早晨用安定的CNS镇静作用强 组织细胞膜通透性昼夜节律变化与药物分布（大鼠在不同时间给予利多卡因血浆总浓度，游离浓度和红细胞内浓度） 药物水溶性和脂溶性对其分布节律的影响 脂溶性药在血流量和膜通透性的节律变化大水溶性药物 大鼠在07:30和19:30分别iv普萘洛尔(脂溶性)和氨酰心安(水溶性)6μmoL／kg，测定血浆、心脏、肌肉、肺、脑、肝和肾组织中的药时曲线。 结果: 脂溶性物血浆的AUC明显低于水溶性药物；在脑、肺中的AUC高;在血浆、肺、脑中的初始浓度具有暗期高，明期低的节律变化．脂溶性药物而水溶性药物尤明显昼夜变化。 水溶性药在血浆、心脏、肌肉、肝和肾组织中的药时曲线高。 时辰给药对脑内药物分布振幅的影响 血浆蛋白含量夜昼变化与药物分布 游离药物浓度与血浆蛋白含量昼夜变化关系 细胞外液pH的昼夜变化与药物分布 细胞外液pH的昼夜变化较细胞内明显 夜间细胞外液pH低，酸性药物在细胞外液非解解离型部分增加，导致药物分子自细胞外流入胞内，Vd增加: 酸性药磺胺二甲嘧啶、磺胺异恶唑、环已巴比妥在夜间的分布容积增高； 碱性药度冷丁、镇