南中医药化第五章镇静催眠药.ppt

中枢神经系统 中枢神经的血脑屏障 第五章 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 催眠药和镇静药 催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。 1998年预计有2160万美国人患有失眠 在欧洲和日本为3070万 催眠镇静与剂量的关系 苯巴比妥的用法 镇静催眠药的分类 按化学结构分三类： 重点药物的学习内容 第一节 苯二氮卓类镇静催眠药 安定 苯甲二氮卓 地西泮 (Diazepam) 安定 苯甲二氮卓 结构与命名 1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1,3-dihydro- 1-methyl-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepine -2-one 定位氢 -2H- -置于环系前 表示 –环上饱和元素的位置 –可指示主要功能基 定位氢（指示氢） Indicated hydrogen 定位氢 1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 结构特点: 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 发现-氯氮卓（利眠宁） 1957年合成Chlordiazepoxide，并用于治疗焦虑和失眠等症。 药物作用 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症 地西泮---作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 作用机制 作用于中枢的苯二氮卓受体 通过促进GABA与GABAA受体的结合 使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流。 合成 理化性质 水解性 理化性质—水解性 酰胺，亚胺 可逆性水解 在酸性条件下，4，5位间开环 在中性时，重新闭合 –4，5 开环，不影响生物利用度 针对1，2位水解的研究 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 –（如-NO2或三唑环等） – 硝西泮、氯硝西泮、 三唑仑等的作用之所以强， 可能与此有关。 苯二氮卓类镇静催眠药物 艾司唑仑　Estazolam 1，2位有强的吸电子基团（三唑环等） 水解反应几乎都在4，5位上进行。 Estazolam 结构特点 1，2位并合而成 在1，2位 并入三唑环， 增强 药物与受体的亲和力 代谢稳定性， 增强了药物生理活性 性质：酸性5、6位水解开环， 碱性下环合。 三唑仑 按一类麻醉药管理 针对4、5位水解的研究 拼入四氢噁唑环，体内代谢中可除去 重新得到4、5双键而发挥疗效。 噁唑仑、卤噁唑仑、美沙唑仑 药物代谢 在肝脏进行 N-1去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 奥沙西泮（Oxazepam） Oxazepam的由来 Oxazepam的作用 很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光 右旋体的作用 左旋体 代谢物研究发现的药物 奥沙西泮 如何鉴别？ 和地西泮如何区分？ 苯二氮卓类药物的构效关系 引入吸电子基团(NO2) 明显增强活性 第二节 非苯二氮卓类 为新型催眠药, 能选择性作用于受体, 不影响正常睡眠结构, 甚至能够改善病人睡眠结构。由于其受体专一性高, 所以在治疗剂量内, 通常不产生失眠反弹和戒断反应。 已批准上市的药物有唑仑坦、扎来普隆和佐匹克隆。 第三节　抗癫痫药　 Antiepileptics 癫痫病理 大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 癫痫的分类 大发作 小发作 精神运动性 部分局限性发作 癫痫持续状态 抗癫痫药的作用 抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作 抗癫痫药的作用机制 阻断Na+通道，膜稳定作用。 提高兴奋阈值。 调节GABA系统。 调节异常钙信号 抗癫痫药物分类 化学结构 环内酰脲类 苯并二氮卓类 其它类 巴比妥类 结构特点 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被双取代 长效巴比妥 中效巴比妥 短效巴比妥 超短效巴比妥 作用机制 作用于 网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能 使大脑皮层细胞兴奋性下降 产生镇静催眠及抗惊厥作用（GABA系统） 巴比妥药物的构效关系 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性 巴比妥药物的构效关系 5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢----药物的理化性质 作用时间长短----药物的体内代谢速度 构效关系 （1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）、体内的代谢过程 药物的分子和离子形式 应有适当的解离度 解离度与药效的关系 影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作