肿瘤微环境与抗血管生成(学习资料).ppt

* 如图所示，我们在不同的器官上设立了视窗模型。乳腺，脑，皮肤。如果仔细观察，我们可以看到同一部位的不同肿瘤它们的血管是完全不同的。乳腺癌的血管和脑肿瘤的血管是不同的，但相同的是，我们可以得出结论的是它们肿瘤血管是高度异常的。可以看到小鼠正常脑组织血管排列是规则的，而肿瘤血管是高度异常的，受到破坏的，还有无功能的。肿瘤微环境决定了肿瘤生物学。 * 由于血流的不平衡，造成组织间液压升高。这里测量了100个肿瘤组织的组织液压。正常人的皮肤或乳腺，组织间液压接近0。而其他肿瘤组织包括转移灶都出现了组织液压的升高。 * 而组织液压升高和缺氧可导致如下变化：基因组不稳定导致的肿瘤进展；肿瘤转移；抑制免疫；治疗抵抗；导致上皮间质转化和肿瘤干细胞生成 * 研究者建立裸鼠模型后发现，这些血管塌陷。如果给予Tear Toxin这些血管重新打开。淋巴管也可观察到相同的现象。有趣的是，血管打开后就有血流，但是，淋巴管打开后却没有淋巴液。为什么呢？ * 为了理解肿瘤血管为何会异常，我们首先了解下正常血管。正常血管由促血管生成因子(如VEGF)和抗血管生成因子(如可溶性VEGF受体1)调控。由于基因学或非基因组学的原因，血管生成因子过量，导致血管生成异常。这部分血管高度异常，导致缺氧和高组织间液压，从而对化疗或放疗产生耐药。但是如果使血管生成中的不平衡变得平衡，如加入抗血管生成因子，抑制未成熟血管并使其余血管的排列正常化。我们称之为正常化状态。如果能达到这种平衡，我们预测可减少缺氧，降低组织间液压。如果化疗或放疗作用于正常化状态的血管，疗效可以有所提高。 * 这一平衡打破后的两种严重后果。高剂量抗血管生成剂，如果抗血管生成因子过多，可以导致我们并不想看到的缺氧增加或肿瘤一时性的生长。另一种可能是，肿瘤转而激活另一种促血管生成通路，肿瘤血管仍是异常的。这一假设在2001年得到我们的认同。 * 我们对这一理论非常有信心，理由如下。如贝伐珠单抗的血管生成抑制剂单药治疗无法延长生存期。但贝伐与标准化疗联合治疗肾细胞癌时，可延长患者的PFS和OS，这形成一个有趣悖论。如果抗血管生成治疗的目的是饿死肿瘤，如果你需要血管来递送化疗药物，放疗增敏，或递送类似IL2的免疫治疗药物，我们如何解释这两者结合可使患者获益这种现象呢？另一方面，如果这些血管对抑制VEGF治疗有效，并可增加血管的功能。接着我们给予化疗放疗或免疫治疗的疗效可以获得提高，这可以得到我们的认同。 * 我这样做了动物实验来验证这一假设。我们直接或间接给予血管生成抑制剂，移植瘤的血管出现正常化。实际上贝伐珠单抗可在癌症患者中起效。在本研究中，当注射单药贝伐珠单抗后12天，移植瘤血管正常化，组织间液压下降。这一实验带来另一个问题是，正常化何时开始，何时结束，药物是否有效？然后我们又回到了动物模型。在脑肿瘤的动物模型中，血管正常化的时间窗仅为5-6天。在正常化时间窗时给予放疗的疗效在于正常化之前或之后给予放疗。 * 我们研究了血管正常化可延长患者生存的程度。我们发现，首先，人类血管正常化的时间窗约为1个月，裸鼠仅为5天。 * 但更为重要的是，血管正常化最好的患者生存时间更长。如果将血管正常化程度进行四分法，正常化最好的四分之一患者PFS与OS均延长。血管正常化更重要的依据是，去年我们观察了这些肿瘤的血供，肿瘤广泛缺氧，抗血管生成治疗可减少肿瘤血供饿死肿瘤 * 如果用KM曲线分析的话，与血流稳定或减少的患者相比，在抗血管生成治疗期间，微血管血流增加的患者OS延长6个月。但问题又来了，这是否是一个例外。是否是抗VEGF治疗时，我们正好观察到了血流增加。为了回答这一问题，因此我的同事由进行了一个开放的II期临床试验，Cediranib治疗初治脑胶质瘤患者 * 我们观察到的正好相反，血流增加患者的中位生存期较血流稳定或减少患者延长约9个月。这两个数据告诉我们，血管正常化可延长患者的生存期。我不知道其他人是否重复出了相同结果，但是希望之后能有试验研究抗血管生成治疗时的血管灌流。自从我们2001年提出该假设以来，已有100多项已发表的临床前研究发现抗血管生成治疗可增加血流，缓解缺氧。这些数据提示我们四个重要的问题。 * 第二个问题是，治疗药物分子大小的问题。例如，如果血管正常化，血管渗透性下降，那么如何投送药物呢？这是我们上月刚发表的文章，乳腺癌模型。如果我们给予抗VEGFR治疗的同时给予纳米紫杉醇（0-10nm）治疗，治疗获益增加。相反，如果同时给予分子更大的多柔比星脂质体（0-100nm），则无治疗获益。因此，药物分子大小也是一个问题。对于分子小于10nm药物，血管正常化有助于投送药物以抑制肿瘤生长。 * 第一个是剂量问题，如果你选择了这一剂量的抗血管治疗，起先肿瘤血管反应，之后发生正常化，其后由于过度抑制可出现缺氧。