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循环microRNA---参与机体稳态调节的新的生物活性小分子 北京大学医学部生理学和病理生理学系 北京大学第一医院临床医学研究所 唐朝枢;代谢分子系统——机体稳态维持的第四大调节系统 Homeostasis(Cannon M 1887-1945):The various physiologic arrangements which serve to restore the normal state, once it has been disturbed. 3大调节系统：神经系统—通过递质、调质进行反射弧调节 内分泌系统：激素通过分泌方式进行体液调节 免疫系统：体液和组织免疫，细胞因子 （Autoregulation:是调节方式不是系统） 3大系统相互作用的网络调节维持机体内环境稳定（动态平衡）;代谢底物——（中）产物-------终产物（机体利用，‘废物’排除） 这些分子（群）不仅为物质和能量代谢所必需，还参与机体稳态调节 这些分子（群）不仅在代谢紊乱时有病理意义，对正常生理调节有重要意义 上帝不创造‘废物’---代谢终产物废物‘不废’ 与已知的3大调节体系共同组成网络调节 ;蛋白质水解成活性多肽和活性氨基酸；单氨基酸代谢产物分子家系（如蛋氨酸，精氨酸…） 磷脂代谢产生的磷脂介质分子（AAs，PGs，LTs，EET，LPA，LPC） 脂肪代谢分子（自由脂肪酸？） 多糖代谢分子？ 气体分子 机体‘体外器官’—肠道菌丛（元基因组）代谢分子 核酸分子 其它物质代谢分子？ 体液因子效应，细胞内效应; Definition of microRNAs(Berezikov, E et al., Nature Genetics 2006)1、miRNA小，成熟体只有22 (21-25)个核苷酸左右2、miRNA前体结构具有一定特点，稳定性高，没有大的内环或有较长主干和发卡环等3、内源性的，其生物合成和作用有一定的特点（有dicer酶切，RISC指导发挥作用等）4、miRNA一般是保守的（*2006年前发现的miRNA大部分是保守的，随后发现很多miRNA是不保守的);miRNA生物合成和作用机制;转录因子转录--- pri-miRNA---Drosha等酶切---pre-miRNA--- Exportin蛋白等转运出核到细胞浆---Dicer酶等的处理---成熟miRNA. 最后由RISC复合物引导去结合靶基因mRNA的3’非翻译区 终效应：1.抑制靶mRNA的翻译，2.直接降解靶mRNA 其他通路，如miRNA结合Exon、5‘非翻译区等区域，miRNA有时还会激活靶mRNA;miRNA: 转录后的基因调控;miRNA研究的历史：标志性事件;miRNA和医学;理解心血管疾病发生发展的机制;疾病诊断:循环系统miRNA可以作为心血管系统疾病的生物标记物;疾病分型、易感;另一个例子：SNP(r at hsa-miR-196a-2;microRNA和环境因子（病毒、药物、饮食、吸烟、喝酒等）;来自复旦大学的朱依纯发现硫化氢是心肌肥大的直接抑制剂，其通过升高miR-133a并抑制细胞内ROS的升高来起作用。;microRNA直接作为药物？;Circulating MicroRNAs 既往：miRNA在细胞内发挥作用。细胞外广泛存在RNase酶，迅速降解miRNA 2008年Lawrie在血清中发现miRNA.以后实验证明miRNA广泛而稳定地存在于细胞外液，包括血清、血浆和组织间液中。正常人血循环中约含100-270 多种miRNAs 它们不仅是细胞内基因转录和表达的调节分子，还是细胞之间信息传 递的信号分子，这为miRNA功能研究又揭示了新的一页，开辟了一个新的领域 ;Why 循环 miRNA作为新一类的信号分子，在体内起着胞内分泌、自/分 泌和循环分泌(内分泌)的作用： 将激素样分子从蛋白、多肽、氨基酸、甾体、脂质和气体分子等，扩展到核酸（RNA和DNA） 将信号分子的作用，从细胞外传递和功能调节，直接传递到细胞和细胞核内，以直接进行基因调控 将信号分子的作用扩展到从基因到细胞到器官，从功能到表型的整个细胞分子生物学的全过程 将miRNA 的作用，从细胞内的基因调控，扩展到细胞间和远隔组织的功能调节。 为内环境自稳态调节注入新的理念 ;What 研究循环miRNA作为信号分子的生理和病理生理学意义 1.其生成、来源、贮存和释放的机制及其自主和反馈调节 2.其载体、转运和稳定性及其调节 3.其存在形式、内含、组谱、相互关系和调节 4.其与受体细胞和靶分子结合的机理、特性和细胞内转输和代谢 5.其细胞和分子作