药物性肝病drug-induced_liver_disease【精品】教材教学课件.ppt

2018-3-10 1 药物性肝病 2018-3-10 2 概 述 定 义:药物使用过程中肝脏受药物本身或其代谢产物损害或发生过敏反应所致的医源性疾病 药品﹢保健品3万种 6万种以上化学物质 900多种药物能产生肝损伤 2018-3-10 3 概 述 日本:1964年－1973年,发生率增加10倍 法国:10﹪的肝炎患者是药物性肝病,其中40﹪肝损伤患者年龄超过50岁 美国:老年人黄疸中,20﹪是由药物引起 全球:所有不良反应中,总发生率3-9﹪ 暴发性肝衰竭5﹪,病死率50﹪以上 2018-3-10 4 流行病学 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15﹪,仅次于皮肤粘膜损害和药物热 2018-3-10 5 流行病学 一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性感损害 其它肝炎90％ 药物性肝损害10％ 药物性肝损害所占比例(一般人群) 其它肝炎60％ 药物性肝损害40％ 药物性肝损害所占比例(50岁以上人群) 2018-3-10 6 美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起,病死率高达50％ 50﹪ 死亡 药物性25％ 药物性爆发性肝功能衰竭所占比例 2018-3-10 7 药物不良反应 药物不良反应(adverse drug reactions,简称ADR)系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害和与用药目的无关的反应 该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应 2018-3-10 8 不良反应的类型 副作用 毒性反应 过敏反应(变态反应) 特异质反应 继发反应 药物依赖性 致癌 致畸 2018-3-10 12 特异体质性肝毒素(代谢特异性体质,过敏性特异性体质) -不可预测性 大多数肝毒性药物均为本类 与剂量和疗程无关 仅在某些人或人群(特异体质)或家族集聚现象 具有免疫异常特点 可有肝外组织器官损害表现 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大(数月) 药物性肝病的种类 2018-3-10 13 药物在肝脏的代谢 药物经肝脏代谢解毒和灭活 很多药物先代谢活化 多数毒性下降 少数毒性增高 不少中间产物有肝损伤作用 2018-3-10 14 药物在肝脏的代谢 高水溶性代谢物 第一相反应(氧化) 第二相反应(结合) 脂溶性药物 水溶性代谢产物 P450细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽S转移酶 环氧化物水解酶 第三相反应(排泄) 结合的产物,排泄到胆汁 通过运载体(MIP2;P糖蛋白)等 2018-3-10 15 15 药物代谢激活和脏器损害 2018-3-10 16 免疫机制 药物肝病机制的总概念 P450:细胞P450,GSTs:谷光甘肽－S－转移酶系,EH:环氧化酶 代谢产物激活 葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽S转移酶 环氧化物水解酶 2018-3-10 17 药物毒性代谢物的主要作用 毒性代谢物 药物举例 代谢激活 结局 内源性保护剂 自由基 四氯化碳氟烷 P450还原 脂质过氧化与不饱和脂肪酸共价结合 维生素E、谷胱甘肽 亲电子基 对乙酰氨基酚、溴苯 P450氧化 与蛋白质巯基共价结合 谷胱甘肽 氧基 多柔比星、呋喃妥因 氧化还原 脂质过氧化、巯基氧化 谷胱甘肽 维生素E 毒性产物 异烟肼 甲氧氟烷 乙酰化 P450氧化 产生乙酰肼 氢氟酸的氟化物 谷胱甘肽 2018-3-10 18 病因及发病机理 药物直接肝毒性 四氯化碳 2-硝基丙烷 三氯乙烷 醋氨酚(扑热息痛) 释出酶类 2018-3-10 19 病因及发病机理 特异体质性肝毒素 氟烷 异烟肼 美芬妥因 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 常伴有发热、关节病、皮疹、酸性细胞↑→(过敏抗制) 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞 2018-3-10 20 过敏反应(变态反应) 某些药物可引起部分患者发生变态反应,导致脏器的组织损伤或功能障碍,引起黄疸、腹痛、肝功能障碍、转氨酶升高,重症者可出现急性肝坏死,并伴有发热、皮疹等过敏症状 氟烷肝炎是免疫介导药物肝损害的典型例子 多发生于特异体质的人群 2018-3-10 21 与药物代谢密切相关的主要CYP450及其底物、诱导剂和抑制剂 2018-3-10 22 特异质反应 异烟肼代谢能力:快乙酰化者和慢乙酰化者 快乙酰化者:药物在体内代谢快,生成较多量的肝毒性代谢物乙酰肼,较易引起肝损害 慢乙酰化者:异烟肼在体内蓄积,较易引起周围神经炎 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)与体内GSH的生成有直接关系。G6PD功能不足者,体内GSH亦往往不足。伯氨喹、奎尼丁、某些磺胺类等使用后可使G6PD缺陷者发生溶血而导致药物性黄疸 2018-3-10 23 肝损害 构