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　 晚期乳腺癌一线治疗策略优化吉林大学第一医院肿瘤中心 宋艳秋　主要内容晚期乳腺癌流行病学和现状乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤全球全年新诊断：1,383,500例患者；死亡：458,400例患者中国乳腺癌2008年新诊断：169452例；死亡：44908例6-10%的乳腺癌患者诊断时为晚期乳腺癌接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发近20年来不断涌现的新药对转移性乳腺癌的生存改善起到重要作用1998-2006年转移性乳腺癌中位MDSS 21个月1990-1997转移性乳腺癌中位MDSS 16个月Bray F, et al. Lancet Oncol 2012; 13(8):790-801.Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90.Khanfir A, et al. Rep Pract Oncol Radiother.?2013 Feb 14;18(3):127-32.Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.MDSS=Metastatic disease-specific survival，转移性疾病特异性生存Gueth Uwe,et al. Oncology.2009,76:247-253.治疗水平的进步改善了乳腺癌患者的生存率进一步改善生存是目标1995-2000累积生存率1990-1994n=10519851984n=185n=2361974-1979n=215n=93复发后生存时间（月）Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 44 –52.晚期乳腺癌主要治疗目标延长生存，改善生活质量MBC的治疗是姑息性的，目标在于维持/改善生活质量，延长生存。Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88.主要内容化疗 vs. 内分泌治疗优化晚期乳腺癌一线治疗策略ER阳性性，疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移人群一线治疗内分泌治疗疾病进展迅速、伴有症状的内脏转移1化疗2ER阴性可能对内分泌治疗无效3化疗更好不确定内分泌治疗更好无病间期 1年1-2年 2年内脏转移较大负担(内脏危机)中度负担轻度负担或无症状严重中度轻微或无骨转移软组织转移无症状内脏转移目前ER+/Her-2阴性晚期乳腺癌一线治疗选择的支持标准ER阳性，疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移内分泌治疗优化晚期乳腺癌一线内分泌治疗策略人群一线治疗辅助AI治疗失败后的选择？辅助TAM治疗失败后的选择？初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？辅助治疗NSAI一 线治疗SAI+依维莫司SAI他莫昔芬氟维司群 500他莫昔芬氟维司群 500SAI+依维莫司SAI二线治疗孕激素辅助AI治疗失败后的选择？生长因子雌激素生长因子受体血浆细胞膜ER细胞浆IRS1/2PPi3KRas非核的/非基因组的PTENRafAkTmTOR2ERMekmTOR1核的/基因组的ErkS6K14E-BP1Eif4E-F-GPPPPERERER靶向基因转录核内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话依维莫司 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k- Akt – mTOR是其中的一条重要通路Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.研究显示：在接受AI治疗的晚期ER阳性乳腺癌中，约20%-50%ER基因存在获得性ESR1突变ER的LBD突变是相当一部分患者获得性内分泌耐药的原因ESR1突变簇集在“ER配体结合域”导致部分内分泌耐药非配体依赖的ER活跃增强肿瘤转移能力文中提到：氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择Jeselsohn R, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jun 30. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.117.AI治疗后ESR1突变会导致AI的获得性耐药氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择依西美坦 25 mg/d +依维莫司 10 mg/d(n = 485)绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展* (n=724)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R2:1依西美坦 25 mg/d +安慰剂(n = 239)分层因素：既往内分泌治疗的敏感程度内