毕业论文 加替沙星的合成工艺设计.doc

加替沙星的合成工艺设计 摘要：本文对合成方法进行了综合分析，2,3,4,5- 四氟苯甲酸为原料,酰氯化后, 无需进行环丙胺的置换, 而直接与环丙胺基丙烯酸乙酯缩合, 再经环合、水解, 引入甲基哌嗪, 最后甲氧基化制得目标化合物。再对这条工艺进行车间设计，物料衡算，成本衡算，以及设备的选择。 关键词：合成路线 成本核算 车间设计 工艺流程图。 1．综述 1.1 加替沙星的简介 1.1.1 化学名：l一环丙基一6一氟一8一甲氧基刀一(3一甲基一1一呱嗓基)一1，4一二氢代4一氧代喳琳基一3一梭酸水合物 1.1.2 结构式： 1.1.3 加替沙星的构效关系: 具有良好的理化活性，表现出良好的水溶性和光稳定性。加替沙星以位为环丙基，位为的喹诺酮环为基本骨架，位上的 甲基哌嗪基能改善对革兰阴性菌的抗菌活性，提高口服吸收率和延长血浆清除半衰期，而其位上甲氧基的引入，不仅增强了对革兰阳性菌及厌氧菌抗菌作用，同时也降低了光毒性。 1.2 课题任务： 本课题的主要任务就是通过查阅加替沙星相关文献资料，比较分析各种加替沙星的合成路线，从安全、经济、原辅材料来源、经济性角度分析找出一条较为合适的路线，并确定该工艺路线的工艺条件，在该工艺条件的基础上，通过物料衡算计算出生产1kg加替沙星所消耗的成本以及加替沙星实现生产所生产的经济效益。 2．工艺路线选择及工艺参数确定 2.1 合成路线 2.1.1 路线一 2.1.2 路线二 2.1.3 路线三 2.2 生产工艺路线的选择 2.2.1路线一： 通过4步反应制得加替沙星，且收率较低，总收率45%。从安全、环保、经济的角度上分析，路线一不符合目前的生产要求。 2.2.2路线二： 改善了国内工业化生产方法的缺陷, 省略了与丙二酸二乙酯缩合、脱羧的过程, 减少了三废的排放, 但该工艺采用二甲胺作为保护剂, 原料利用率仍较低,且脱保护时产生的二甲胺对大气的影响较大，总收率为41.1%。 2.2.3路线三： 将原工艺（路线2）的两步反应变成一步反应, 再经环合制得喹诺酮主环化合物, 无需进行胺的置换; 并且省略了采用硼酸和醋酐进行保护、脱水保护的过程, 减少了中间过程中化学原料的损失, 使原子经济性提高, 反应条件温和, 易操作，总收率为46.1%。 2.3 工艺路线的确定： 通过以上分析，选工艺合成路线三，不但符合产业方向，同时满足安全、环保、经济的要求。 2.4 确定工艺条件： （1） 2, 3, 4,5- 四氟苯甲酰氯(化合物2)的合成 将40.0g(0.206mol) 2,3,4,5-四氟苯甲酸和36 mL(0.5mol) 氯化亚砜依次加入反应瓶中, 加热回流3h, 冷却, 然后常压蒸馏回收过量的氯化亚砜, 残留的氯化亚砜用旋转蒸发仪在水泵减压下除尽, 得粗产品。再用水泵减压蒸馏出(化合物2), 得无色液体39.7g, 收率90.7%。 （2） 1- 环丙基- 6,7, 8- 三氟代- 1,4- 二氢代- 4- 氧代喹啉基- 3- 羧酸乙酯(化合物4)的合成 在反应瓶中依次投入12.75 g(0.06mol) 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯(化合物2),26.16g(0.061mol)三乙胺, 60mL 甲苯, 搅拌加热至50℃。将9.3 g(0.06 mol)环丙胺基丙烯酸乙酯溶解在60mL 甲苯中, 缓慢滴加到反应瓶中, 0.5h 滴毕, 在50℃下保温搅拌反应约3h, TLC跟踪反应完全, 充分冷却, 过滤除固体盐, 再加入80mL 蒸馏水, 萃取分液取有机层, 再用蒸馏水洗涤一次, 水层用80mL 甲苯萃取一次, 合并有机层, 加入8.28g (0.06mol)碳酸钾, 在反应瓶中于140℃下共沸除水, 5h 反应完毕。冷却, 减压蒸除甲苯, 有棕黄色固体析出, 抽滤, 用水洗涤3 次, 异丙醇洗涤3 次。真空干燥, 得白色粉末固体(化合物4) 14.8g, 收率79.3%。 （3） 1一环丙基一6，7，8一三氟代一1，4一二氢代一4一氧代喹啉一3一羧酸(5)的合成 将43．5mL冰醋酸、31．0mL水、6．0mL浓硫酸混合，加入6．229(0．02t001)(4)，回流反应30min。将反应液倾人冰水中，有大量白色固体析出，抽滤，用水洗涤至pH=6，干燥，得化合物(5)5．55 g，收率98％ （4） 1- 环丙基- 6,8- 二氟- 7- (3- 甲基- 哌嗪基)- 1,4- 二氢代- 4- 氧代喹啉- 3- 羧酸(化合物6)的合成 将5.66 g(0.02mo1)化合物5、2- 甲基哌嗪5.00g(0.05mo1)、2.76 g(0.02mo1) 碳酸钾与40mL DMF 混合, 于60℃ 搅拌反应2h。过滤, 母液减压浓缩至糊状, 以2mol/L 盐酸40mL