CN107311909-CN201710483680-一种LCZ696杂质对照品的制备方法.pdfVIP

(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 CN 107311909 A (43)申请公布日 2017.11.03 (21)申请号 201710483680.0 (22)申请日 2017.06.22 (71)申请人 东南大学 地址 210096 江苏省南京市玄武区四牌楼2 号 (72)发明人 诸海滨　徐流龙　邓威　 (74)专利代理机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 代理人 王艳 (51)Int.Cl. C07D 207/27(2006.01) 权利要求书2页 说明书12页 附图1页 (54)发明名称 一种LCZ696杂质对照品的制备方法 (57)摘要 本发明提供一种LCZ696杂质对照品的制备 方法，包括：将(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔 丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸与二氯亚砜在乙醇 中反应，制得式I所示的化合物；将式I所示的化 合物在弱碱性条件下反应，制得式II所示的化合 物；将丁二酸酐在异丙醇中加热回流，制得式III 所示的化合物；将式III所示的化合物与二氯亚 砜反应，制得式IV所示的化合物；将式II所示的 化合物和式IV所示的化合物在强碱催化剂催化 下制得式V所示的LCZ696杂质对照品。本发明的 方法，整体降低原材料消耗，经济环保，各步反应 更易于发生和控制，同时减少和避免了重金属催 A 化剂的使用，提高了终产品的质量指标。 9 0 9 1 1 3 7 0 1 N C CN 107311909 A 权　利　要　求　书 1/2页 1.一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤： S1)将(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸与二氯亚砜在醇 中反应，制得式I所示的化合物，式I中R为-CH、-CHCH 、-CHCHCH 或-CH(CH) ； 3 2 3 2 2 3 3 2 S2)将步骤S1)制得的式I所示的化合物在有机弱碱的存在下反应，制得式II所示的化 合物； S3)将丁二酸酐在异丙醇中加热回流，制得式III所示的化合物； S4)将步骤S3)制得的式III所示的化合物与二氯亚砜反应，制得式IV所示的化合物； S5)将步骤S2)制得的式II所示的化合物和步骤S4)制得的式IV所示的化合物在强碱催 化剂催化下制得式V所示的LCZ696杂质对照品； 2.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S1)中 使用的(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸与二氯亚砜的摩尔比 为1∶1～1∶5。 3.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S1)的 反应温度为40～85℃，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，反应时间为4～9小时。 4.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S2)中 使用的式I所示的化合物与所述有机弱碱的摩尔比为1∶1～1∶5，所述有机弱碱为三乙胺或 N，N-二异丙基乙胺，反应溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。 5.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S2)的 反应温度为40℃～85℃，反应时间为3～5小时。 6.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S3)的