(精选)脆性X综合征.课件教学课件.pptVIP

脆性X综合征;脆性X综合征;脆性X综合征临床表现（男性）;女性脆性X携带者的临床表现;脆性X综合征的诊断;X染色体上与低智力相关的基因;脆性X综合征染色体检查;脆性X综合征染色体检查;脆性X综合征染色体检查：脆性X染色体读片;脆性X染色体阳性的病例;脆性X染色体阳性的病例;不同的疾病，不同的策略。不同的疾病具有不同的遗传学病因，诊断选用的分子生物学技术也大不相同。 在Fra X 存在不发病的男性携带者，不是简单的X连锁隐性遗传病。和DMD比较...... 脆性X相关的基因： ;脆性X综合征分子生物学病因;FMR - 1 基因：Fragile X mental retardation，; ; On the top is the map of the DNA fragmentthat contains the CGG repeat at the 5 ’ end of FMR1 gene(green box). The CpG region corresponds to a regulatory region that becomes abnormally methylated in the full mutation. On the left the genotype- phenotype correlation is indicated, with the pattern of transmission of expanded alleles.Empty symbols normal allele, no mental retardation. Symbol with central dot : premutation carrier, with no mental retardation.Filled black symbol : full mutation carrier with mental retardation, filled grey symbol : full mutation carrier with mental retardationin 50-60% of the cases;当n= 51 ～ 200 时为前突变，n 200 时为全突变。 由于（CGG）n 序列位于转录起始点和翻译起始点之间，当n 200 时（CGG）n 序列过长，这不仅抑制FMR - 1 基因的转录，也抑制FMR - 1 mRNA 的翻译。由于C 与G 之间为3个氢键，能量较高，解链酶在此不能有效地打开双链形成局部单链，即使形成单链，链内也易形成“发夹”结构，阻碍后面的转录酶，使其不能有效地工作，所以患者细胞中FMR - 1 mRNA 拷贝数减少或缺乏。另外即使完成了mRNA的转录，由于mRNA5’端非翻译区过长，易形成二级结构，阻碍核糖体翻译起始亚单位—40S 起始复合物沿着mRNA 由5‘端向3’端滑行，导致不能完成核糖体的装配，所以翻译受到抑制，FMRP 量减少。有研究表明全突变患者体细胞中FMR - 1 mRNA 和FMRP 的量均比正常人减少或缺乏 ;FMR-1基因5端CpG岛的异常甲基化 ;Fra（X）综合征是一种不完全显性X连锁遗传病，女性携带者30%表现某种程度上的智力缺陷，而20%男性携带者表型正常，称为正常传递者男性（NTMS），???是本病独特的遗传方式［24］。NTMS 虽携带Fra（X）突变基因，但表型及脆性X 位点（FRAXA）分析均正常，他们能将突变基因传给女儿，后者表型及FraXA 检查亦正常，但第三代患病风险高达40%，第四代则有50%的患病率，而NTMS 兄弟患病风险率较低（ 9%），此现象称之为Sherman Paradox。;Sherman 等研究发现Fra(X)综合征在家系内患病风险呈逐代递增趋势。 前突变的(CGG)n 在女性减数分裂过程中有扩增的趋势，这种扩增的趋势取决于(CGG)n 的大小。;当n = 50 ～ 59 时扩增的可能性几乎为零； n = 60 ～ 69 时，有17%发生扩增； n = 70 ～ 89 时，有77%发生扩增； n 89 以上时，100%扩增至全突变。 以上突变风险相应于子代患病风险，分别为9%、40%及50%，以上突变风险相应于子代患病风险，分别为9%、40%及50% 前突变经NTMS 传递时重复数不发生改变或有较小范围的扩增，极少数情况还可减少，但绝不可能扩增至全突变。;CGG repeat is polymorphic and contains from 6 to about 50 trinucleotide repeats, in general interspersed with 1-3 AGG triplets with 29-30 repea