创新讲坛第七讲：药物制剂处方工艺研究、工艺验证及申报资料撰写PPT.ppt

b、外周神经毒性 可能聚乙烯类杂质→可能会造成囊状细胞的退化→外周神经毒性 c、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生→干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等） d、抑制P－糖蛋白活性→影响药物转运 e、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应 ★高浓度、大剂量使用应关注！ EDTA－2Na 作用：防止主药与金属离子发生催化反应，提高药物的稳定性，减少溶液变色。 由于EDTA -2Na可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中EDTA -2Na的用量。 FDA辅料数据库: 27个静脉注射小针中EDTA -2Na的参考用量为0.005-0.2%， 2个静脉注射小针中EDTA- 2Na （无水物）参考用量为0.01-0.5%， 20个静脉输注用产品中EDTA -2Na参考用量为0.00368-1.0%。 建议：（1）静脉给药制剂，尤其是输液产品中如使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钠钙。（2） 输液中依地酸二钠参考用量:0.01%,小针中参考用量:0.01-0.48%; （3）静脉给药制剂中如必须使用依地酸二钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其可能引发的临床方面的问题；对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品适应症及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应的资料进行证明。 小结：处方研究考察要全面 处方研究： 原料药的特性 辅料的选择 影响产品质量的关键因素 处方的筛选与设计 初步确定处方 辅料选择方面: ---符合药用要求 ---不应与主药发生不良相互作用 ---根据制剂的需要选择必要的辅料 详细调研辅料理化性质外, 还应注意: ---已上市给药途径,该给药途径下的安全性?有无更好的辅料替代?(如眼科制剂中抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大) ---各给药途径下合理用量范围 用量是否超过常规?用量有无可靠依据? ---相容性 药物与辅料间 不同辅料间 四、处方研究----处方优化 处方优化是在处方设计和初步筛选的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计，做进一步优化。 　　　　　　制剂基本性能评价 考察评价指标 稳定性评价 　　　　　　适当的动物体内实验 四、处方研究----处方确定 　 需根据临床研究结果判定。必要的情况下，需根据临床研究的结果（如生物等效性等）进一步调整和优化处方。 处方研究过程中体现了过程控制质量和设计控制质量的理念 重点总结： 1.剂型的选择要有依据 2.辅料的筛选要优化 3.处方的研究考察要全面 4.对处方组成作必要的风险分析 五、工艺研究 工艺设计 工艺研究内容： 制备工艺的选择 工艺参数的确定 制剂稳定性评价与包装材料的选择 工艺的放大 工艺设计 工艺路线（根据剂型、处方、生产技术、设备条件）设计 工艺条件（原辅料的前处理；制剂成型方法；制剂成型工艺条件；半成品质量保证与控制）设计 二、剂型选择 -----考虑要点 7、生物利用度 在临床前研究中应评估药物在人体内的特性： ---在人体模型中使用体内药物吸收模型 ---设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子） 生物利用度 药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度） 新药的生物利用度受到下列因素的影响： 溶解/吸收行为 药物的BCS分类------吸收速率控制 体内/外相关性 食物影响 BCS1：高溶解度，高通透性 胃排空 好 延迟 BCS2：低溶解度，高通透性 溶解 好 增加 BCS3：高溶解度，低通透性 通透性 不好 减少 BCS4：低溶解度，低通透性 高溶解度：药物的最高剂量能溶解于≤250毫升pH1-7.5溶液 高通透性：药物在消化道内稳定，吸收超过90%（与静注比较） 其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除（肝、肾、胆）等 有限的生物利用度 需要使用特殊剂型 举例：全面开发阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床) 剂型的选择 商业因素 目标产品特征